Egyéb öröklődési típusok és epigenetika Láng Orsolya október 20.

Az előadások a következő témára: "Egyéb öröklődési típusok és epigenetika Láng Orsolya október 20."— Előadás másolata:

1 Egyéb öröklődési típusok és epigenetika Láng Orsolya 2006. október 20.

2 Öröklődési típusok Kromoszómális Monogénes
Poligénes – több gén felelős Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások Nemhez kötött - X-hez kötött X-Domináns X-Recesszív - Y-hoz kötött Nem által befolyásolt - nemre korlátozódó - részleges nemhez kötöttség - nem által kontrollált öröklődés Mitochondriális

3 Ismert öröklődésmenetű tulajdonságok

4 Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

5 Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása
Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

6 Minor gének – Normál eloszlás
IQ = Mentális kor Testi kor Testmagasság Testsúly IQ Vvt. méret Vérnyomás

7 Testmagasság Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások
- ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Eloszlás 2 gén esetén Testmagasság -Apa Test- magas- ság - Fiú

8 Genetikai terheltség a populációban poligénes
jelleg esetén Genetikai hatások( érintet gének száma)

9 Komplex jellegek genetikai háttere
Multifaktoriális: genetikai + környezeti jellegek „A” gén „B” gén „C” gén „D” gén „E” gén jelleg környezet Kompenzálhat és potencírozhat is

10 Genetikai terheltség a populációban komplex jelleg esetén
+Környezeti hatások

11 X kromoszómához kötött öröklődés: Domináns
Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) Érintett anya (X’X v. X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb Ffi : 2x Nő !!!

12 D-vitamin rezisztens angolkór
X-Domináns D-vitamin rezisztens angolkór Lelassult növekedés Gyermekkori angolkór Szérum P csökkent Frekvencia: 1/20.000

13 X- recesszív Hemofília B IX. faktor A VIII. faktor

14

15 Vörös-zöld színtévesztés
Férfiak Nők

16 + Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata)
Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

17 Y krsz. Kapcsolt öröklődés

18 Nemre korlátozódó öröklődés
az adott bélyeg mindkét nemben genotípusában van, de csak az egyik nemben jelenik meg Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

19 X Y X Y Részleges nemhez kötöttség
X és Y krsz. pseudoautoszomális régiói közötti crossing over X Y X Y

20 Nem által kontrollált öröklődés Az adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spina bifida Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK+ K+K+ Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz

21 Mitochondriális öröklődés
A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kilökődnek. mtDNS anyai eredetű homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia

22 mt-DNS Gyűrű alakú , 5 –10 kópia/Mt.
20 mt gén ismert, mely Mt fehérjéket kódol Nincsenek intronok Kevés szabályozó génje van Nincsenek hisztonok Replikáció, transzkripció, transzláció van 22 tRNS, 2 rRNS

23 Mitochondriális betegségek
Cardiomyopathia tRNS Diabetes dupl.; tRNS Süketség rRNS, tRNS Ophthalmoplegia (Kearns-Sayre sy.) dupl., tRNS N. Opiticus neuropathia (Leber) ND Encephalomyomathia (MELAS) tRNS Myocloniás epilepsia tRNS Myopathia tRNS, COX III Pancreas sy. dupl. Retinitis pigmentosa ATP-ase

24 Mt-betegségek közös jellemzői
Az oxydatív foszforiláció érintettsége – ATP szintézis csökkent volta egyes szerveket/szöveteket eltérően érint (érzékeny: agy, szív, izom) Az életkor előrehaladtával súlyosbodnak a tünetek Szövetek között eltérés a heteroplasmia miatt Kifejezetten nagy deléciók nem öröklődnek - szelekció

25 Mt öröklődés jellemzője
Férfi - egészséges Férfi - beteg Nő - beteg Nő - egészséges Ugyanazon családban kb. 30 generációig a mtDNS identikusnak tekinthető

26 A biológiai információáramlás - „centrális dogma”
Replikáció DNS RNS Fehérje Transzkripció Transzláció egyirányú információ áramlás

27 A biológiai információáramlás - „valóság”
Replikáció Transzkripció Transzláció DNS RNS Fehérje RNS vírusok Retrovírus ribozim Prion

28 Epigenetika valamilyen környezeti hatásra a fenotípusban bekövetkezett változás, mely a genetikai információ változása nélkül alakul ki „Sejtek emlékező képessége”

29 Genetika - Epigenetika
Instabil epigenetikus jelek Stabil epigenetikus jelek Sejtdifferen-ciáció DNS-szekvencia specifikus öröklődés; epigenetikus jelek törlése A jelek epigenetikus öröklődése Sejtosztódás Genom Epigenom

30 Epigenetikus mechanizmusok:
Transzkripciós Kromatinszerkezet - hiszton módosítások DNS metiláció Poszt-transzkripciós siRNS

31 Kromatin szerkezet módosulása - (Nukleoszóma)
Hiszton farok DNS kettős spirál Lizinekben gazdag

32 Kovalens módosítás : Acetiláció (HAT-HDA) Metiláció Ubiquitináció

33 H3 S10 foszforilációja Gátolja a H3 K9 metilációt
Elősegíti H3 K14 acetilációját

34 Metilációs mintázat CpG szigeteken Eredménye géncsendesítés

35 Metilációs mintázat öröklődése

36 RNS transzkriptumok és az általuk kódolt fehérjék
Transzkripciós faktor aktivitás Adott RNS eltérő splice formái siRNS Idegen sejt eredetű RNS, fehérje anyai eredetű => zygóta

37 POSZT-TRANSZKRIPCIONÁLIS
Indukáló dsRNS Új dsRNS Cél RNS vagy Széttekerés? siRNS DICER = dsRNS-függő endonukleáz RdRP = RNS-függő RNS polimeráz DICER RdRP Primer kapcsolódás POSZT-TRANSZKRIPCIONÁLIS GÉNCSENDESÍTÉS RNS INTERFERENCIA

38 (small interfering RNS)
RNS INTERFERENCIA 2 mRNS degradáció Nincs fehérje expresszió homológ siRNS (small interfering RNS) Kétszálú RNS oligonukleotid 21-23 nt TT 3’ túlnyúló szál RISC (RNS induced silencing complex)

39 Epigenetika X inaktiváció Genomiális imprinting Pozícionális hatás

40 X INAKTIVÁCIÓS VARIÁCIÓK
SZÖVET A SZÖVET B SZÖVET C Stb. aktív inaktív

41 PÉLDA AZ X INAKTIVÁCIÓRA TEKNŐCTARKA NÖSTÉNYMACSKA

42 Genomiális imprinting
Gének eredettől –apai vagy anyai - függő expressziója anyai erősen metilált apai kevésbé metilált

43 AZ IMPRINTING KIALAKULÁSÁNAK LÉPÉSEI
Passzív demetiláció Fenntartó metiláció Aktív demetiláció De novo metiláció Dnmt3b Dnmt3a Dnmt1 Dnmt = DNS metil-transzferáz AZ IMPRINTING KIALAKULÁSÁNAK LÉPÉSEI

44 A METILÁCIÓ VÁLTOZÁSAI
Csírasejtek Embrió Primordiális Érett Metiláció Erős Gyenge Fertilizáció/ zigóta A METILÁCIÓ VÁLTOZÁSAI

45 IMPRINTÁLT GÉNEK FUNKCIÓJA ÉS MEGOSZLÁSA
Kr 6 Kr 7 Kr 11 Kr 14 Kr 15 Kr 19 Növekedés Növekedés és viselkedés Viselkedés Kr 20

46 Anyai diéta hatása genistein, L-metionin => metilációs mintázat változás

47 Imprinting Egyes gének csak akkor expresszálódnak, ha csupán az egyik szülői forma van jelen. A gének aktivitásának befolyásoló tényezője, metilációjuk foka és az esetleges deléciók 15q11-q13 – 4 millió bázispár - eltérő deléciók

48 Uniparentális disomia (UPD)
Az egyik kromoszóma-pár mindkét tagja ugyanazon szülőtől származik Kialakulási mechanizmusok: 1. Trisomiás zygota veszít egy kromoszómát 2. Monosomiás zygota kromoszoma duplikációja 3. Megtermékenyítés olyan gaméták között, melyek egyike isodisomiás, másika nullisomiás

49 Prader-Willi szindróma
(20-30%) Az apai Chr. 15 UPD-ja Angelman szindróma (3-4%) Az anyai Chr. 15 UPD-ja

50 A POZÍCIONÁLIS HATÁS MAGYARÁZATAI
határ eukromatin gének Az egyedfejlődés kezdetén kialakuló heterokromatin az egyes sejtekben különböző mértékben terjed ki a szomszédos génekre heterokromatin KROMOSZÓMA TRANSZLOKÁCIÓ Sejtproliferáció heterokromatin eukromatin Sejtklón 1 inaktív Sejtklón 1,2, Sejtklón minden génnel inaktív génnel génje aktív A/ B/ Alberts et al: Molecular Biology of the Cell (4. kiadás, 2002) nyomán

51 PÉLDÁK POZÍCIONÁLIS HATÁSRA
Alberts et al: Molecular Biology of the Cell (4. kiadás, 2002) nyomán

52 ???

53 Prionok DNS RNS Fehérje ? Spongiform encephalopathia
Stanley B. Prusiner 1997 Spongiform encephalopathia

54 Prion szerkezete AS szekvencia azonos A. normál (PrPc) fehérje
főleg α-helix - szolubilis B. abnormál (PrPsc) fehérje 45% β-redő – nem oldható Hőstabil, UV-sugárzásra érzéketlen & proteáz rezisztens Sejtfelszínen aggregálódik

55 Strukturális öröklődés
Sejtközpont megduplázódása Paramecium csilló bazális testje