Az empirikus antimikróbás kezelés alapelvei. Újabb antimikróbás szerek. Dr. Nemes Zsuzsanna PTEKK.I Belgy. Infektológia 2015

Fleming 1928 penicillin, 1945 New York Times „The greatest danger… that people will consume antibiotics too often.. at too low doses that instead of eradicating microbes….”

Antibiotikumok a környezetünkben

 Súlyosabb infekciók, multi-pánrezisztens kórokozók- ne veszítsük el azt a képességünket, hogy az infekciókat meg tudjunk gyógyítani.  Európában az antibiotikum felhasználás legmagasabb Görögországban, legalacsonyabb Hollandiában  Carbapenemase termelő Klebsiella sp. jelenléte Görögországban 38%, Hollandiában 0,2%. „Pre-antibiotikus”-tól a ”post antibiotikus” időszakig

 Mimivírus: pneumonia,  Borrelia miyamotoi: kullancs csípés által okozott Lyme szerű betegség-Doxycyclin,  Emmonsia: dimorf gomba, disszeminált gomba infekció AIDS-ben dél-Afrikában,  Bradyrhizobium enterica : cord colitis őssejt transplantáltakban. Újonnan felfedezett kórokozók 2013

SürgetőSúlyosFenyegető Clostridium difficileRezisztens AcinetobacterVancomycin rezisztens Staphylococcus aureus Carbapenem rezisztens Enterococcus (CRE) Rezisztens CampylobacterErythromycin rezisztens Streptococcus Group A Rezisztens Neisseria gonorrhoeaeFluconazole rezisztens CandidaClindamycin rezisztens Streptococcus Gorup B ESBL Enterobactericae Vancomycin rezsisztens Enterococcus ( VRE) Rezisztens Pseudomonas Rezisztens nontyphoidal Salmonella Rezisztens Salmonella Typhi Rezisztens Shigella MRSA Rezisztens S. pneumoniae Rezisztens M. tuberculosa Rezisztens kórokozók 2013 okt. CDC

1.Clostridium difficile: csaknem minden beteg antibiotikum kezelésben részesül, 2.ESBL termelő Enterobacteriaceae- 1 lépés a carbepenem rezisztenciához, 3.Carbapenem rezisztens Enterobacteriaceae (CRE)-csaknem minden antibiotikumra rezisztens, könnyen terjed, 4.MDR Neisseria gonorrhoe, 5.MDR Salmonella-az USÁ-ban évi eset, 6.MRSA 7.MDR Pseudomonas néhány törzs csaknem minden antibiotikumra rezisztens. CDC 2014: 7 rezisztens baktérium fenyegető terjedése

1.Az antibiotikum rezisztencia kialakulásának, terjedésének a nyomonkövetése. 2.Az infekciók megelőzése (higiene, vakcináció) és a rezisztens kórokozók terjedésének megakadályozása (izolálás). 3.Új antibiotikumok és új diagnosztikus tesztek alkalmazása. A megoldás (CDC)

 3 fő rezisztencia mechanizmus: 1.Csökkent permeabilitás, 2.A kötőhely megváltozása, 3.Genetikus anyag kicserélődése. A rezisztencia mechanizmusok

A béta laktámok a Gram negatív bakteriumok külső membránján a hydrophíl porin protein csatornán keresztül érik el a plasma membrant. A Pseudomonas aeruginosa gyakran megváltoztatja a membran permeabilitását-rezisztencia. Csökkent permeabilitás

 A béta laktámok a penicillin kötő fehérjékhez (PBP) kapcsolódva fejtik ki a hatásukat. Amennyiben a PBP struktúrája megváltozik, az antibiotikum iránti érzékenység csökken.  Pneumococcusok penicillin rezisztenciája  Staphylococcucus methicillin rezisztenciája  Enterococcus, gonococcus penicillin rezisztenciája. A kötőhely megváltozása

Béta laktamáz termelés 1.Chromosomális; a bakterium chromosomája kódolja, E coli, Proteus mirabilis,Salmonella 2.Plasmid mediált; plasmid hordozza a béta laktamáz termelő gént: ESBL termelők. Carbapenemase termelés, carbapenem hydrolyzálók (KPC-2), integron, transposon közvetíti. New Delhi metallo-ß-lactamase-plasmid által kódolt rezisztencia genek jelenléte-multirezisztencia Bakteriális enzimek által inaktiváció

 1928-penicillin  1932-sulfonamidok  1943-streptomycin  1946-chloramphenicol  1948-cephalosporinok  1952-erythromycin, INH  1957-vancomycin  1961-trimethoprim  1976-carbapenem  1979-monobactam  1987-lipopeptidek Az antibiotikumok felfedezése

 Glycylcyclin-bacteriostatikus 1x100 mg, majd 2x50 mg naponta iv.  ESBL, MRSA, VRE, VISA. Acinetobacter baumannii ellen is aktív.  Pseudomonasra, proteusra nem hat.  Csak parenterálisan adható.  Javasolt:komplikált bőr és lágyrész infekció,  komplikált intraabdominális infekció,  otthon szerzett pneumonia.(„cid” legionella, pneumococcus ellen)  Célzott terápiában: MRSA,+ anaerob polimikróbás infekció. Tigecyclin-Tygacil

 Dalbavancin, telavancin, oritavancin.  A vancomycin derivátumai. Multirezisztens Gram pozitívokra hatnak. MRSA,VISA, VRSA.  Telavancin naponta 1x iv. Dalbavancin heti 1x. Ambulans (OPAT) kezelésre. Lipoglycopeptidek

Cyclikus lipopeptid-Cubicin  Gram pozitívok (GRE,MRSA,MRSE)  Komplikált bőr-és lágyrész fertőzésekben 4mg/kg iv. 1x.  Endocarditisben, sepsisben 6 mg/kg (iv). 1x.  Baktericid, posztantibiotikus hatású. Naponta 1x adható parenterálisan.  Pneumoniában nem adható,pulmonális surfactansok inaktiválják.  Mellékhatás:myopathia Daptomycin-Cubicin

Synercid, parenterálisan adható.7,5 mg/kg iv óránként. Baktericid hatású a Gram positív kórokozókkal szemben. S. pneumoniae, Vancomycin rezisztens Enterococcus sp. (E. faecium) (de nem hat Enterococcus foecalisra), MRSA. Súlyos, multirezisztens Gram positív fertőzésekben. VRE szeptikémia, súlyos bőr –és lágyrészfertőzések. Mellékhatás:sok interakció,(warfarin, ca csatorna blokkolók, cyclosporin), artralgia, myalgia, thrombophlebitis. Streptograminok (dalfopristin-quinupristin) Synercid

 Zivox orális és parenterális. 600 mg (iv,p.os 2x) Hatásspektruma a Gram positív anaerobok és aerobok. Hatékony a methicillin érzékeny és rezisztens S. aureusra (MRSA, MRSE), a vancomycinre mérsékelten érzékeny enterococcusokra (VRE).  A multirezisztens Gram pos.coccusok ellen súlyos fertőzésben indikált.  Bakteriosztatikus.  Sequenciális kezelésre alkalmas. P. os is aktív az MRSA, MRSE, VRE fertőzésekben.  Mellékhatás:irreverzibilis perifériás neuropathia, laktát acidozis, thrombocytopenia, anaemia.  Sivextro-tidezolid phosphate bőrinfekciók parenterális- orális kezelésére Oxazolidinonok (linezolid, tidezolid)

 Mesterséges körülmények között nem tenyészthető talajbaktérium Eleftheria terrae -teixobactin. (Nature 2014 jul. Kim Lewis és munkatársai)  iChip-a baktériumok egyenként kamrába rendezhetők.  Az iChip földbeásásával a baktérium eredeti környezetében szaporítható baktérium szaporodott, 25 termelt olyan substanciát, ami potenciálisan antibiotikumként használható.  A legígéretesebbet teixobactinnak nevezték el.  Eleftheria terrae-ből - teixobactin -egerekben hatásos a multirezisztens Mycobactérium tuberculosis, Clostridium difficile, Staphylococcus aureus-al szemben. Új remény-talajbaktériumok

 Két támadásponton gátolja a baktérium sejtfal szintézisét-Lipid II-( a peptidoglican prekursora)-höz,  valamint a lipid III-hoz kötődéssel, ez utóbbi a sejtfal teichol- savának a prekurzora.  A Vancomycin hasonlóan működik-30 év után alakult ki rezisztencia.  Rövid, hatékony, mellékhatásoktól mentes kezelés. Teixobactin hatásmechanizmusa

 A mikrobiológiai tenyésztés ideje óra.  Nucleinsav amplifikációs teszt vírusok kimutatására: kanyaró-, mumpsz-, human metapneumonia vírus, rhinovírus, coronavírus, enterovírus, RSV-, adeno-, influenza-,West Nile-,rabies-, CMV-, HPV-, HSV vírusok. bakteriumok : N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp, C. difficile, Coxiella sp, Borrelia burgdorferi, Mycobacterium, Streptococcus A B C G csoport.  Ezen kórokozók kimutatása betegséget jelent.  A gyors detektálás lehetősége az empirikus AB kezelést megkönnyíti. Új diagnosztikus tesztek-molekuláris technikák alkalmazása az infektológiai diagnosztikában-a jövő

 Pontos (mikrobiológiai) diagnózis-megfelelő indikáció- kórokozó által irányított kezelés.  Az empirikus és a célzott terápia különbségének ismerete.  Rövid ideig hatékony kezelés.  Pharmacodynamiás szempontok.  AB koncentráció az infekció helyén.  A beteg adottságai.  Költséghatékonyság. Alapelvek

 Normal flóra tagjai esetén (pl. Pneumococcus, Staphylococcus sp.) a klinikai kép dönt.  Ha az egyébként steril helyekről izoláljuk (vér, mellüregi folyadék), egyértelmű.  Korábbi colonizáció ismerete a betegben.  MRSA bőrről, coagulase negatív St. epidermidis hemokultúrában ? Mit kezeljünk? Kolonizáló~kórokozó

 1.Empirikus terápia  2. Célzott terápia (hatékonyabb és olcsóbb, rezisztencia viszonyok változása miatt törekedni kell rá!)  3. Antibiotikum profilaxis-célja az infekció megelőzése  4. Másodlagos profilaxis-az infekció relapsusának megelőzésére.  5. De-eskalációs kezelés  Az első választandó antibiotikum-optimális, célszerű terápia Az antibiotikum alkalmazás típusai

 Hol van az infekció helye?  Mit adjunk? Epidemiológiai adatok (otthon szerzett pneumonia Q láz, tularemia)?  Milyen a beteg állapota ( immundeficiencia, diabetes, idős kor)?  Mikrobiológiai diagnozis jelentősége-az antibiotikum kezelés előtt-különösen, ha a diagnózis nem egyértelmű, vagy az antimikróbás kezelés várhatóan hosszú idejű (endocarditis). Az empirikus antimikrobiális kezelés

 A beteg állapota, az infekció helye, a klinikus becslése a betegség kimenetelét illetően.  Valószínűsíthető kórokozó (infekció helye), a helyi rezisztencia viszonyok, a korábbi antibiotikum kezelés.  Kombináció, vagy monoterápia? kellő spektrumú legyen, ne legyen a kórokozó rezisztens vele szemben, legyen meg a szinergista kombináció lehetősége. Az empirikus kezelést befolyásoló tényezők

 Azonnal empirikus antimikróbás kezelés életveszélyes infekciókban neutropenia, sepsis, meningitis,  Késleltetve- mikrobiológiai diagnosztika után- osteomyelitis, endocarditis, ahol hosszú idejű az AB kezelés. Időzítés

 Az a legalacsonyabb koncentráció, ami éppen gátolja a mikroorganizmus növekedését.  Az érzékenység önmagában nem meghatározó-az infekció helye befolyásolja a választást. Ha szokatlan a lelet, a mikrobiológussal konzultálni kell. Minimális gátló koncentráció ( MIC) szerepe

1.Polimikróbás infekció, 2.Polirezisztens kórokozó, 3.Szöveti penetráció erősítése, 4.Immunhiányos állapot, 5.Életveszélyes állapot, nehezen eradikálható kórokozóval. Antibiotikum kombinációk

 Ha a szerek szinergén hatást fejtenek ki ( Enterococcus sp. Penicillin+aminoglicosid)  Ha a kezelés rövidül a kombinációval: Streptococcus viridans endocarditis –  penicillin+gentamycin,  ceftriaxon+gentamycin 2 hét  vagy penicillin, ceftriaxon 4 hét A kombinációk alkalmazása a gyakorlatban

 Pseudomonas aeruginosa lehetősége-Pseudomonasra is ható ß-laktam+fluoroquinolon vagy, ß-laktam + aminoglicosid.  Hasi infekciókban anaerobok- metronidazol+ceftriaxon vagy,  Fluoroquinolon+metronidazol- carbapenem?  Tuberculózis, HIV infekció-rezisztencia gyorsan kialakul, a terápiás lehetőségek limitaltak. Kritikus állapotú beteg nosocomiális infekcióval

 Mikrobiológiai vizsgálat, szenzitivitás, (figyelembe véve az időfaktort).  Az érzékenységi mutatók figyelembe vételével módosulhat a kezelés.  A döntésünket befolyásolja a kezelésre adott válasz.  A kezelés időtartamát a klinikai lefolyás határozza meg (individualizálni kell). A deeskalációs kezelés elvei

 Vese, illetve májfunckió  Életkor -idős korban a creatinin clearence-t (életkor és a testsúly) is figyelembe kell venni.  Genetikai variációk-HIV infekció esetén abacavir kezelés a HLA-B*5701 genetikai variánsban súlyos allergiás reakció- ARDS, anaphylaxia, bőrexanthema.  G6PD hiány dapson, nitrofurantoin, primaquin hemolízist okoz.  Cytochrome P450 rendszer vizsgálata antimikróbás szer használata előtt. (rifamed induktor, makrolid, azolok inhibitor). Az antimikróbás kezelés egyéb szempontjai

 Terhesség  Allergia, intolerancia  Korábbi antibiotikum használat-3 hónappal korábban használt antibiotikum szelekciós nyomása alatt megjelenő újabb kórokozó rezisztens lehet a hasonló csoportba tartozó antibiotikummal szemben.  Parenterális, vagy orális készítmény. Klinikai stabilitás dönt. Jó bioavailabilitás jellemzi a fluoroquinolonokat, a Sumetrolimot ( HIV), a metronidazolt. Egyéb szempontok

 Szem, pleura, CSF, prostata, csont, tályog. Fluroquinolonok magas koncentrációja prostatában, Moxilfoxacin nem alkalmas UTI kezelésére, de Levofloxacin, ciprofloxacin igen, Idegentestek jelenléte az infekció helyén+rifamed Tályog, lágyrész infekció clindamycin, moxifloxacin CSF 3.4. gen. cephalosprin, Csont :fluroroquinolon, clindamycin, Gyakoriság: cefriaxon, ertapenem, aminoglicosidok. Az infekció helye, az alkalmazás gyakorisága

 Az Ab kezelés legyen rövid, de hatékony.  UTI-3 nap,  Otthon szerzett pneumonia 5 nap,  Lélegeztetett beteg 8 nap.  Hosszú ideig tartó kezelés: invazív gombainfekció endocarditis osteomyelitis Meghatározó a kezelésre adott válasz-láz, leukocytózis, képalkotó- radiológiai regresszió késik! Perzisztáló bakteremia jelentősége! ( endocarditis) Az antibiotikum kezelés időtartama

 Beültetett implantátum: Ideiglenes ( iv. kanül, hólyagkatéter), végleges ( műbillentyű, protézisek)  Biofilm, polymer matrix képződik, ami az antimikróbás kezelés hatékonyságát rontja.  Ezen infekciók elhúzódó antibiotikus kezelése eredménytelen lehet, mellékhatások kialakulásához, rezisztens baktériumok megjelenéséhez vezethet. Staphylococcusok esetében biofilm képződéskor jó hatása van a rifamednek és a fluoroquinolonoknak. (műbillentyű, izületi protézisek).  Ha az implantátum eltávolítása nem lehetséges, suppressziv, hosszú idejű AB kezelés javasolt. Antibiotikum kezelés beültetett implantátumok, eszközök esetén

 Sebészi-csökkenti a posztoperatív műtéti infekciókat.  Immundeficiensek-HIV/AIDS.  Kontaktok antimikróbás profilaxisa N. meningitidis, influenza  Endocarditis profilaxis.  Traumás sérülések: állatharapás, koponya sérülés Profilaktikus, vagy suppresszív antibiotikum kezelés

 Direkt Allergia, Toxikus mellékhatás Gyógyszer interakció Terápiás kudarc  Indirekt Megváltozott bélflóra-emberben, állatban: Clostridium difficile, MDR, Környezeti hatás A gyermekkori antibiotikum fogyasztás és a gyermekkori elhízás, valamint az IBD között kapcsolat van. Az antimikróbás kezelés káros hatásai

 Sebészi ellátás,  Corticosteroidok,  Granulocyta stimuláló,  Immunglobulin,  Probiotikumok. Az infekciók nem antimikróbás kezelése

 Nincs indikáció : gyógyszer indukált láz, autoimmun betegség, tumorok.  Colonizáló baktérium kezelése,  Célzott kezelés halogatása a kórokozó ismeretében,  Profilaktikus kezelés meghosszabítása,  Kevés antimikróbás szer exscessív használata (fluoroquinolon, ampicillin rezisztens E. coli) Az antimikróbás kezelés kudarca

 Direkt Allergia, Toxikus mellékhatás Gyógyszer interakció Terápiás kudarc  Indirekt Megváltozott bélflóra-emberben, állatban: Clostridium difficile, MDR, Környezeti hatás Az antimikróbás kezelés káros hatásai

1.Helyes diagnózis, 2.Helyes időzítés, 3.Megfelelő dózis, 4.A beteg adottságainak figyelembe vétele, 5.A legszűkebb hatékony spektrum a legrövidebb ideig, 6.„Switch” terápia 7.Nem antimikróbás lehetőségek alkalmazása (góctalanítás, vakcináció) A korrekt antimikróbás kezelés feltételei

Köszönöm a figyelmet!