Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A Mendel-i öröklődés Tudománytörténetibevezetés 2015.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A Mendel-i öröklődés Tudománytörténetibevezetés 2015."— Előadás másolata:

1 A Mendel-i öröklődés Tudománytörténetibevezetés 2015.

2 Gregor Johann Mendel (1822–1884)  Brünn – borsó palánta  febr. 8. – előadás a Brünn-i Természettudományi Társaságban  Mendel, G., Versuche über Pflanzen-Hybriden. (Verh. Naturforsch. Ver. Brünn 4: 3–47)  Mendel munkássága jelentőségének felismerése (Hugo de Vries, Carl Correns és Erich von Tschermak)

3 Mendel a felismerések leírásakor még NEM tudott: Kromoszómákról DNS-ről Génekről

4 Mendel feltételezte a kromoszómák létezését 37 évvel azelőtt, hogy Sutton leírta volna őket. 37 évvel azelőtt, hogy Sutton leírta volna őket. A jellegek hatásának leírásához Mendel statisztikai elemzést statisztikai elemzést végzett végzett Sutton mikroszkóppal írta le, hogy a kromoszómák hasonlóan viselkednek mint a medeli faktorok Párokban Párokban Gaméták képzésénél válnak el Meiózis során válnak el A párok képződése független MENDEL HIPOTÉZISE Mendel faktorai Mendel faktorai Kromoszómák Kromoszómák

5 DNS / Gén Fehérje Tulajdonság Genotípus Fenotípus

6 Lókusz Allélok

7 Identikus allélok Identikus allélok- egyazon gén két allélja pontosan azonos Nem identikus allélok Nem identikus allélok – amennyiben a fenotpus csupán hasonló Izoallélok Izoallélok- csak különleges környezeti tényezők között lehet megkülönböztetni Multiplex allélia Multiplex allélia- számos gén többszörös változatban létezik

8 HomozigótaHeterozigóta Hemizigóta XY

9 Mendeli öröklődés szabályai  A fentotípus nem mindig követi a genotípusban adott jelleget adott jelleget  Domináns jellegek képesek a recesszív jellegek hatásának elnyomására – ld. F1 nemzedék – heterozigóták elnyomására – ld. F1 nemzedék – heterozigóták  A recesszív jelleg fenotípusos megjelenésének gyakorisága heterozigóták keresztezésekor 25% (ld. 3:1 arány) heterozigóták keresztezésekor 25% (ld. 3:1 arány)  Homozigóta recesszívek keresztezésével a recesszív jelleg gyakorisága 100% marad gyakorisága 100% marad

10 Több tulajdonság öröklődésének vizsgálata

11 Mendel harmadik szabálya - Független öröklődés - a kapcsolódási csoportokra csak korlátozottan érvényes

12 Inkomplet dominancia (Intermedier öröklődés) Heterozigóták köztes fenotípust mutatnak mutatnak

13

14 Autoszomális monogénes öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Budapest2015.

15 Autoszómális - Domináns  A tüneteket mutató személy legalább egyik szülője is érintett  Homozigóta formában általában súlyosabb fenotípust eredményez  Mindkét nembeli érintett lehet  Ffi és nő egyaránt átörökít  Beteg x Egészséges fenotípus > 50% lehet beteg  Vertikális családfa  Többnyire az apai életkor befolyásolja a mutáció gyakoriságát  AD mutációk: receptor, szerkezeti vagy carrier fehérje mut.  Variábilis expresszió és penetrancia

16 Domináns autoszómális  Kb ismert dominánsan öröklődő jelleg  Átlagos gyakoriság 0.1-3/1000 szülés  Gyakran érintett szerv/szervrendszerek: Csontváz Csontváz Igedrendszer Igedrendszer

17 Achondroplasia Gyakoriság 1:25000  FGFR3 gén mutációja (fibroblast-growth (fibroblast-growth factor receptor 3) factor receptor 3)  A csöves csontok hossznövekedése károsodik hossznövekedése károsodik  Kéz és láb érintettség  Magas homlok, középső arc gyengén fejl. 4p16.3

18 Achondroplasia

19 Rhinoceros unicornis Teleoceras fossiger (Myocén-kori törpe rhino) házi juh anchon juh

20  DNS: 16.5 Kb; 19 exon; exon 1 nem ismert emberben  RNS: 4.0 Kb mRNS; alternat í v splicing  7 és 8 exon esetében: két mRNS izoforma van IIIb és IIIc  Expresszió: agy, porc, máj, vese, belső fül locus: 4p16.3 FGFR3 gén

21  806 as; 115 kDa  funkció: tirozin kináz receptor  szerkezet: extracelluláris rész 3 Ig-szerű hurok (I, II, III) extracelluláris rész 3 Ig-szerű hurok (I, II, III) erősen hidrofób TM domén (22 as) -TM erősen hidrofób TM domén (22 as) -TM intracelluláris domén tirozin kináz aktivitással -TK intracelluláris domén tirozin kináz aktivitással -TK Fehérje

22 3 öröklődő betegség is köthető FGFR3 mutációkhoz Az FGFR3 gén mutációi

23 Gabrielle Antoine Bernard-Jean Marfan (1896) Arachnodactylia – Marfan szindróma

24 Ehnatonfáraó Tutankhamen fáraó Arachnodactylia – Marfan szindróma

25 Abraham Lincoln Skóciai Mária királynő

26 Marfan szindróma – Tünetek  csontok és izületek érintettsége  testmagasság  mellaks  hosszú ujjak  hiperflexibilitás

27 Az életkor előrehaladtával a mutációk gyakorisága nő Szem és látás  myopia,  szemtengely hosszú  lencse abnormális helyzetű  szívbillentyű prolapszus (előesés)  aorta aneurizma  alacsony vérnyomás Szív és keringés Marfan szindróma - Tünetek

28 Fibrillin gén (FBN1) A fibrillin gén számos mutációját írta le a szakirodalom (ld. zöld szín) Marfan szindróma Fibrillin fehérje  kb. 60 domain  47 Ca 2+ -ot köt  hasonlóság az EGF-hez 15q21.1

29

30

31 Osteogenesis imperfecta I. süketség ill. hallásvesztés (általában nem 100%-os penetrancia) Kék sclera 100% penetrancia csonttörékenység Magas fokú pleiotrópia

32 RNS: 2 RNS: 5,8 kb és 4,8 kb eltérés: 3’ UTR Protein : 140 kDa COL1A1 gén Osteogenesis imperfecta  COL1A kb  52 exon ( 6 – 49: alfa helikális domént kódolja)  rövid exonok: 45 bp, 54 bp vagy ezek ismétlése 17q21.31-q22

33 Centrális helikális domén: x ismétlődése a Gly-X-Y tripletnek - az X és Y gyakran prolin Kollagén rost szerkezete egészséges osteogenesis imp. I. típ. imp. I. típ.

34 Osteogenesis Imperfecta: kollagén mutációs térkép

35 Osteogenesis imperfecta

36

37 Familiáris hypercholesterinaemia Vezető klinkai tünetek: - szív-érrendszeri betegségek korai előfordulása korai előfordulása(szívinfarktus, agyi és perifériás érbetegségek) - xanthoma - szemtünetek

38 Familiáris hypercholesterinaemia hypercholesterinaemia LDL életidő Egészséges: 2.5 nap FH: 4.5 nap Fokozott szérum LDL-szint Okai: - LDL-receptor mutáció - ApoB defektus LDL

39

40 19p

41 Heterozygóta:1: Homozygóta:1: Familiáris hypercholesterinaemia LDL-receptor mutáció Leggyakoribb mutáció: 9. exon 408 kodon CTG → CTA Val → Met

42 Familiáris hypercholesterinaemia LDL-receptor mutáció következményei Ligand kötő domain EGFP domain O-linkedszénh.dom. Citopl. domain domain Membrán Joseph Goldstein, Michael Brown (Nobel díj 1985)

43

44 Trinukleotid-repeat betegségek

45 Huntington chorea  A betegség éves kor között kezdődik között kezdődik  Motoros, kognitív és pszichiátriai tünetek együttese tünetek együttese CAG repeat szám: Normál - >26 Átmeneti Alacsony penetrancia Teljes penetrancia 40 felett OK: CAG trinukleotid repeat

46 Huntington chorea

47 Huntington chorea - (CAG n )  Funkció-nyeréses mutáció mutáció  Huntingtin gén funkciója funkciója egészségesben egészségesben nem ismert nem ismert 4

48 Huntington chorea - Huntingtin

49 Huntington chorea – Érintett agyi központok

50 Huntington chorea Huntingtin hatása gén szinten Dopamin D2 receptor gén expressziójának gátlása

51 Neurotranszimittert tartalmazó vezikulum mozgatása a mikrotubulusok mentén: Huntingtin – huntingtin-related-protein (HAP) – dynactin - dynein Huntington chorea Huntingtin hatása sejtváz szinten BDNF - brain-derived neurotrophic factor

52 Összefüggés a ‘CAG’ repeat-szám és a megjelenés időpontja köztött időpontja köztött

53  George Huntington ( )  Nagyapja és apja vidéki orvosok voltak, az ő diagnosztikus adataik is segítették a betegség leírásában  A tünetek leírása 1872  Medical and Surgical Reporter of Philadelphia chorea = mániás tánc

54 Trinukleotid-repeatCCG

55 Anticipáció – Trinukleotid repeat Az egymást követő generációkban a betegség egyre súlyosabb formában (egyre korábban) jelentkezik

56 AutoszómálisRecesszív  A tüneteket mutató személy szülei rendszerint tünetmentesek (Aa) szülei rendszerint tünetmentesek (Aa)  Mindkét nembeli érintett lehet  Ffi és nő egyaránt átörökít  Gyakori a szülők vérrokonsága  Beteg születésének kockázata 25% (Aa x Aa) 25% (Aa x Aa)  Horizontális családfa

57 AutoszómálisRecesszív  A tüneteket mutató személy szülei rendszerint tünetmentesek (Aa) szülei rendszerint tünetmentesek (Aa)  Mindkét nembeli érintett lehet  Ffi és nő egyaránt átörökít  Gyakori a szülők vérrokonsága  Beteg születésének kockázata 25% (Aa x Aa) 25% (Aa x Aa)  Horizontális családfa

58 Recesszív autoszómális  1700 ismert emberi recesszív jelleg  Több mint 15% enzim-hiba - enzimopathia (ld. fenilalanin hidroxiláz, hexóz aminidáz) (ld. fenilalanin hidroxiláz, hexóz aminidáz)  Hemoglobin mutációk Multiplex allélizmus – a jelleg kialakulásáért egy adott gén számos mutációja lehet felelős Komplex heterozigóta – aki egy adott gén két eltérő, mutáns allélját hordozza mutáns allélját hordozza Pl. Cisztás fibrózis – 850 különböző mutáció

59 Recesszív betegségek gyakorisága Egyes etnikai csoportokban jelentősen eltérő OK: heterozigóták reprodukciós előnye a homozigótákkal szemben KÖRNYEZETI TÉNYEZŐK Heterozigóták szelekciós előnye Egyéb ok: egyes etnika csoportokban irányított párválasztás

60 Sarlósejtes anémia Autoszomális-Rec..  Hemoglobinopátia  HBB gén – 11 krsz.   -globin lánc mutációja  HbS variáns

61 Hemoglobin szerkezeti változása HbS HbA

62 A HbS rendellenes szerkezete miatt:  A vvt.-ek membránja sérül  Periférián, (vese/lép) nagy számban eliminálódnak  O 2 szállítás zavart

63

64 Malária terjedése Plasmodium falciparum Plasmodium vivax

65 Sarlósejtes anémia Malária Heterozigóták szelekciós előnye:

66 Sarlósejtes anémia Malária Heterozigóták szelekciós előnye: DE: a környezet változásával az arány is csökken. az arány is csökken. Pl. Cipruson a thalasszémia gyakorisága csökken

67  -Thalasszémia (thalassa = tenger)

68  -Thalasszémia (thalassa = tenger)  hemoglobin  lánc mutációi  vvt. rövid élettartam  O 2 szállító kapacitás csökken

69 Cisztás fibrózis

70  vezető tünete a tubuláris szerkezető szervek elzáródása szervek elzáródása  érintett szervek: tüdő, hasnyálmirigy, ivarszervek ivarszervek  jellegzetes tünet: verejték Cl - conc.  süketség Cisztás fibrózis Szelekciós előny: Kolera nagy Cl - veszteséggel járó betegség esetén - Aa heterozigóták (aa – CF beteg, AA – kolera beteg, Aa CF – nem veszít Cl - ionokat)

71 Cisztás fibrózis  az F508 (Phe) deléciója  a del. egy ABC transzportert érint  Cl - ionok sejtből történő eltávolításában van szerepe eltávolításában van szerepe

72 Cisztás fibrózis  klorid-csatorna mutációja mutációja  1/25 gyakoriság  850 mutáció

73 Tay-Sachs betegség  GM2 gangliozid lebontási zavara  HEAXA gén   -hexózaminidáz enzim érintett (idegsejtek lizoszómái) (idegsejtek lizoszómái)  Idegrendszeri érintettség: - paralízis - demencia - vakság - korai halál GM2 gangliozid lerakódások agyban (LM és TEM)

74 Tay-Sachs betegség Lysosome membrane phospholipid GM3 GM2 activator GM2 Hex A

75 Tay-Sachs betegség  HA-  alegységen a Man foszforiláció elmarad  Az enzym nem transzportálódik lizoszómába

76 Tay-Sachs betegség Hordozók gyakorisága: 1:300 Askenázi zsidó populációban: 1:30 Környezeti hatás: Galíciában - összezárva, rossz higiénés viszonyok között éltek - TBC miatti magas halálozás – AA homozigóták - Tey-Sachs miatti halálozás – aa homozigóták Aa heterozigóták – reprodukciós előnnyel bírtak 15q23-q24

77 Egyéb recesszív autoszómálisan autoszómálisanöröklődőbetegségek

78 Egyéb recesszív autoszómálisan öröklődő betegségek  Fenilketonúria - fenilalanin hidroxiláz hiányos működése - mentális retardáció - mentális retardáció - lassú fejlődés - lassú fejlődés  Albinizmus - Tyr -> melanin képzés zavara - Enzim def.: tirozináz enzim zavara zavara -bőr, szem érintett - több forma ismert 11, 15, 9, X  Galaktozémia

79 Albino Barking Deer Albino és normal kenguruk Albino prérifarkas Albino rák

80 Etnikai eltérések hatása egyes öröklődő betegségek megjelenésére

81


Letölteni ppt "A Mendel-i öröklődés Tudománytörténetibevezetés 2015."

Hasonló előadás


Google Hirdetések