Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Innovatív immunsuppressios lehetőségek Dr. Nagy György főorvos Budai Irgalmasrendi Kórház, I sz. Reumatológiai Osztály, Budapest.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Innovatív immunsuppressios lehetőségek Dr. Nagy György főorvos Budai Irgalmasrendi Kórház, I sz. Reumatológiai Osztály, Budapest."— Előadás másolata:

1 Innovatív immunsuppressios lehetőségek Dr. Nagy György főorvos Budai Irgalmasrendi Kórház, I sz. Reumatológiai Osztály, Budapest

2 XVIII. DEBRECENI NEPHROLOGIAI NAPOK országos továbbképző tanfolyam 2013. május 29. Dr. Nagy György Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika, I. Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport, Budapest Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológia Intézet Budai Irgalmasrendi Kórház Innovatív immunsuppressios lehetőségek SLE-ben

3 Jacoud's arthropátia Discoid lupusAlopécia Diffúz proliferatív glomerulonephritis Stroke retina vasculitis Myelitis transversa Szisztemás lupus erythematosus

4 Terápiás lehetőségek SLE-ben Chan VS et al: cellular and molecular immunology 2013. 133-142 IFN-α epratuzumab tocilizumab sifalimumab belimumab rituximab BG9588 kostimuláció abatacept ocrelizumab

5 Terápiás lehetőségek SLE-ben Chan VS et al: cellular and molecular immunology 2013. 133-142 IFN-α epratuzumab tocilizumab sifalimumab belimumab rituximab BG9588 kostimuláció abatacept ocrelizumab

6 B sejt fejlődés Rituximab a CD20 antigénhez kötődik 1. Roitt et al, eds. Immunology. 6th ed. Chapter 8. 2001. Rituxan ® (Rituximab) PI. February 28, 2006. CD19, CD20 és CD22 expresszió B-sejt érés során 1 Adapted from Sell S et al. Immunology, Immunopathology, and Immunity. 6th ed. Washington,; Roitt I et al. Immunology. 6th ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2001. Tedder TF et al. J Immunol. 1985; 135:973-979.

7 Rituximab hatásmechanizmus: antitestek effektor funkciója Komplement aktiváció ADCC

8 Arthritis & Rheumatism 222-233, 28 DEC 2009 DOI: 10.1002/art.27233 Rituximab hatékonysága SLE-ben, EXPLORER (fázis II/III) vizsgálat

9 Terápiás lehetőségek SLE-ben Chan VS et al: cellular and molecular immunology 2013. 133-142 IFN-α epratuzumab tocilizumab sifalimumab belimumab rituximab BG9588 kostimuláció abatacept ocrelizumab

10 BAFF, (BLyS) B limfocita túlélést és aktivációt szabályozza termeli:monocita, DC, T limfocita BAFF TG egér- SLE, anti DNS NZBXNZW; MRL-lpr/lpr egér, magas BAFF szint BAFF gátlás hatékony SLE állatmodellekben B sejt autoimmunitás küszöb szabályozása BAFF szerepe a B limfocita aktivációban Zhang, et al. J Immunol 2001;166:6-10

11 Nature Botechnology 30, 69–77 (2012) doi:10.1038/nbt.2076 a belimumab humán monoklonális IgG1 antitest, terápiás javallatok kiegészítő kezelésként javallt aktív fázisban levő, autoantitest pozitív szisztémás lupus erythematosusban szenvedő felnőtt betegeknek Belimumab (BAFF/BLyS) gátlás

12 Systemic lupus erythematosus response index (SRI) változás belimumab kezelés mellett (fázis III vizsgálatok) # P <0.001, + P <0.01, * P <0.05 1. Cervera R, et al. EuroLupus 2011 Abstr O12. 2. Petri M, et al. ACR 2010 Abstr 452. BLISS-52 and BLISS-76 Pooled 60 40 20 0 Responders (%) 0481216202428323640444852 Study week Placebo plus SOC Belimumab 10mg/kg plus SOC * + + # + # # # #

13 Study week Belimumab 10mg/kg plus SOC vs placebo plus SOC: 19.8% difference 51.5% P <0.001 31.7% # P <0.001, + P <0.01, *P <0.05 Phase 3 Subgroup: Low C and Positive Anti-dsDNA at Baseline 60 40 20 0 Responders (%) 0481216202428323640444852 Placebo plus SOC Belimumab 10mg/kg plus SOC # # # # # # # # # * * + van Vollenhoven RF, et al. Ann. Rheum Dis (2012) Systemic lupus erythematosus response index (SRI) változás belimumab kezelés mellett (alacsony komplement, anti DNS+ alcsoport

14 Anti DNS és C3, C4 szint belimumab kezelés mellett # P <0.001 Hiepe F, et al.EULAR 2011 Abstr a Abnormal at baseline and assessed at Week 52. BLISS-52 and BLISS-76 Pooled Placebo plus SOC 10 mg/kg 60 50 40 30 20 10 0 Normalised (%) IgG Anti-dsDNA C3 C4 # # # # Belimumab 10mg/kg plus SOC

15 Terápiás lehetőségek SLE-ben Chan VS et al: cellular and molecular immunology 2013. 133-142 IFN-α epratuzumab tocilizumab sifalimumab belimumab rituximab BG9588 kostimuláció abatacept ocrelizumab

16 T limfociták által termelt faktor szabályozza a B limfociták antitest termelését

17 Immunreguláció és gyulladás → B sejt differenciáció és autoantitest termelés → Th17 sejt differenciáció, regulatorikus T sejtek gátlása → osteoclast aktiváció, osteoblast funkció gátlása → akut fázis fehérjék szintjének emelkedése Egyéb pleiotróp hatások → májsejtek hepcidin termelése  → akut fázis fehérjék termelése  → hypothalamus-hypophysis- mellékvese tengely működésének szabályozása IL-6 fiziológiás szerepe

18 IL-6 jelátvitel Kishimoto Arthritis Research & Therapy 2006 8(Suppl 2):S2 doi:10.1186/ar1916 SOCS: suppressors of cytokine signaling JAK kináz aktivitást gátol

19 Arthritis & Rheumatism, pages 542-552, 28 JAN 2010 DOI: 10.1002/art.27221 Tocilizumab SLE-ben (fázis I vizsgálat)

20 Terápiás lehetőségek SLE-ben Chan VS et al: cellular and molecular immunology 2013. 133-142 IFN-α epratuzumab tocilizumab sifalimumab belimumab rituximab BG9588 kostimuláció abatacept ocrelizumab

21 T limfociták SLE-ben Perl A, Gergely P, Nagy G, Koncz A, Banki K. Trends Immunol 2004. pp. 360- 367.

22 CD80/86 co-stimulatory pathway CD28 Macrophage B cell Inflammation and destruction Cytokine release including TNF- , IL-1, & IL-6 Major histocompatibility complex (MHC) T-cell receptor (TCR) Activated T cell Antigen presenting cell (APC) 1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005 ; 8:319–65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75 3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907–916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473–488 Signal 1 T limfocita aktiváció

23 Signal 2 1Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319–65, 3Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488 CD80/86 CD28 Macrophage B cell Inflammation and destruction Cytokine release including TNF- , IL-1, & IL-6 Major histocompatibility complex (MHC) T-cell receptor (TCR) Activated T cell Antigen presenting cell (APC) T limfocita aktiváció

24 T-sejt antigén prezentáló sejt TCR MHC + peptide CD28 CD80/86 T-limfociták CTLA4-IgG gátolja a CD28-B7 interakciót

25 External Internal Cell membrane Abatacept szerkezete CTLA-4 ORENCIA (CTLA-4Ig) IgG1 IgG1 = immunoglobulin G1. Not complement-fixing CTLA4=cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4; Ig=immunoglobulin. Linsley. J Exp Med 1991; 174(3): 561–9 ORENCIA is a soluble fusion protein consisting of an extracellular domain of human CTLA-4 linked to the modified Fc portion of human IgG1

26 Arthritis & Rheumatism pages 3077-3087, 8 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27601 Abatacept SLE-ben (fázis IIb vizsgálat)

27 Terápiás lehetőségek SLE-ben Chan VS et al: cellular and molecular immunology 2013. 133-142 IFN-α epratuzumab tocilizumab sifalimumab belimumab rituximab BG9588 kostimuláció abatacept ocrelizumab

28 Sifalimumab (human Anti–Interferon ‐ α monoklonlális AT) SLE-ben, fázis I vizsgálat Arthritis & Rheumatism pages 1011-1021, 28 MAR 2013 DOI: 10.1002/art.37824 A sifalimumab vs placebo B sifalimumab vs placebo szteroid lökéskezelésre korrigálva C sifalimumab vs placebo I interferon (IFN)–indukálható gén mintázat csoport D sifalimumab vs placebo I interferon (IFN)–indukálható gén mintázat csoport, szteroid lökéskezelésre korrigálva

29 Tartósan magas anti-IFNα szint hogyan érhető el? vakcináció elvben biztosíthat tartósan magas anti-IFNα szintet IFNα önmagában nem immunogén IFNα kinoid vakcináció poliklonális AT termelődés, fertőzések ?

30 TNF blokkolás mellett fokozott lehet az IFN-α termelés TNF-blokkolók alkalmazása mellett jelentkező autoimmun betegségek PNAS 2005 March 1; 102(9): 3372–3377. A TNF gátolja egészséges kontrollokból származó PBMC IFNα termelését A TNF gátolja SLE-s betegekből származó PBMC IFNα termelését

31 Összegzés biológiai terápia SLE-ben B limfocita T limfocita citokinek (BAFF, IL-6, IFNα) mellékhatások kiegészítő kezelés további célpontok (kinázgátlók)

32 Köszönöm a figyelmet

33

34 Nature Clinical Practice Neurology (2008) 4, 557-567 B limfocita mint terápiás célpont

35 SRI Endpoint 35  SRI composite endpoint combines the strengths of three commonly used indices  SRI verifies improvement in disease activity without worsening in other organs that translates into a real clinical benefit for the patient 1. Navarra S et al. ACR 2009. Abstr LB1. 2. Furie RA et al. Arthritis Rheum. 2009;61:1143-51.


Letölteni ppt "Innovatív immunsuppressios lehetőségek Dr. Nagy György főorvos Budai Irgalmasrendi Kórház, I sz. Reumatológiai Osztály, Budapest."

Hasonló előadás


Google Hirdetések