Az autoimmun betegségek általános jellemzői

Az előadások a következő témára: "Az autoimmun betegségek általános jellemzői"— Előadás másolata:

1 Az autoimmun betegségek általános jellemzői
Dr Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

2 Szemlencse, cornea, retina...
immunválasz immuntolerancia „idegen” antigének „saját” antigének ignorancia Szemlencse, cornea, retina... autoimmunitás

3 Az autoimmunitás alapja
A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B-sejt receptor struktúrákat Ezek egy része autoantigéneket ismer fel

4 Saját antigének felismerésének lehetséges következményei
aktív “Nem” “Felismerem a sajátot, de NEM REAGÁLOK rá” aktív “Igen” “Felismerem a sajátot és REAGÁLOK rá.” AUTOIMMUNITÁS IMMUNTOLERANCIA

5 IMMUNTOLERANCIA CENTRÁLIS PERIFÉRIÁS
Válaszképtelenség a saját antigénre – az immunrendszer nem támadja meg a saját sejteket szöveteket CENTRÁLIS PERIFÉRIÁS

6 De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!
CENTRÁLIS TOLERANCIA A „self reaktív” klónok klonális delécióval való eltávolítása a limfociták fejlődése során T-sejtek: a tímuszban Negatív szelekció: A saját peptid-saját MHC komplexet nagy kötőerővel felismerő T sejtek apoptózisa B-sejtek: csontvelőben pl. receptor „editing” De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!

7 Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban
T-sejtek érésekor Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor

8 Az idegen antigének nem kerülnek thymuson belüli bemutatásra (vér-thymus barrier),
így a nagy aviditású idegen antigént felismerő T sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A periférián immunvédelmet nyújtó repertoár gyengén/közepesen autoreaktív

9 B-sejtek érésekor A csontvelőben az áretlen B-sejt antigénstimulációra apoptózissal elpusztul, vagy receptor átszerkesztés

10 A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI
Anergia - deléció Ignorancia Antigén szegregációja Szupresszió: Reguláló T-sejtek, gátló citokinek Klonális kimerülés: Aktiváció által indukált sejthalál (AICD) apoptózissal

11 1. ANERGIA: válaszképtelenség
Saját ag Kostimuláció hiányában Éretlen, nem stimulált Érett, stimulált PROLIFERÁCIÓ NINCS AKTIVÁLÓDÁS NINCS AKTIVÁLÓDÁS A T-SEJT AKTIVÁCIÓ A KOSTIMULÁCIÓTÓL FÜGG

12 Immunológiai szinapszis hiánya
2. IGNORANCIA Kis aviditású TCR Kis koncentrációban jelen lévő autoantigének Immunológiai szinapszis hiánya

13 3. ANTIGÉN SZEGREGÁCIÓ Immunprivilegizált hely : nincs nyirokelvezetésük, barrierek védik sejtek FasL expressziója: T-sejt apoptózis

14 KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS
4. SZUPRESSZIÓ CD4+ natTreg KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS Erős saját/MHC aviditás gyenge saját/MHC aviditás Tímusz Th3 Tr1 Periféria TGF- és IL-10 TGF- , IL-10, IL-4 Effektor Th Reguláló T-sejtek

15 Az autoreaktív effektor T-sejtek hatását a Treg-ek kompenzálják
Autoreaktív Th Treg TGFbeta, IL-10 Treg T T Autoreaktív Th

16 AUTOIMMUNITÁS TERMÉSZETES KÓROS rossz jó

17 A TERMÉSZETES AUTOIMMUNITÁS Mikrobiális antigének
CD5+ IgM Humán antigének Mikrobiális antigének Hősokk fehérjék enzimek (CytC) membrán proteinek (2m) citoplazmatikus fehérjék (aktin) magi antigének (DNS) vérplazma fehérjék (albumin) …

18 makrofág fagocitálja IgM hsp DNS IgM aktin immunkomplexeket IgG IgM baktérium

19 IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS Feltételezhetően védő szerepet játszik.
Az egyes testrészek viszonylagos agykérgi képviseletének megfelelően elképzelt „emberke”. A szervezet természetes autoantitest-rendszere, mely kitüntetett molekulák ellen irányul. Feltételezhetően védő szerepet játszik.

20 KÓROS AUTOIMMUNITÁS Az immuntolerancia mechanizmusok elégtelensége esetén alakul ki  autoantitestek + lerakódott immunkomplexek  autoreaktív T-sejtek Kóros autoimmunitásnak kedvez:  idősebb kor  fertőzések Folyamatos antigénutánpótlás - krónikus

21 MULTIFAKTORIÁLIS pl. MHC pl. fertőzés pl. Treg

22 Poligénes: küszöb elmélet
GÉNEK Poligénes: küszöb elmélet Hajlamosító allélek száma A betegség kialakulásának valószínűsége

23 Az autoimmun betegséghajlamot meghatározó gének
1. MHC 2. az autoantigén hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásoló gének Pl. Negatív szelekció karmestergénje :AIRE Pl. citokinek expresszióját befolyásoló gének Pl. kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének :CTLA-4

24 Az MHC II HLA-DQ beta lánc 57 poziciójában levő aminosav milyensége korrelál diabetesre való érzékenység ill. ellene való védettség kialakulásával

25 Bechterew kór – ankylosing spondylitis
Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki. Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását. Izületi merevséget okozó csigolyagyulladás

26 HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység közötti összefüggés

27 Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban
Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor Az AIRE mutációja: (monogénes) autoimmun megbetegedéshez (az APECED szindróma) vezet.

28 KÖRNYEZET Gyógyszerek és toxinok Fertőzések: gyulladásos mediátorok fokozott kostimuláció szöveti antigének felszabadulása keresztreakciók molekuláris mimikri szuperantigén hatás

29 A patogén a saját antigénhez köt
Gyógyszerek Pl. Procainamide szívgyógyszer: a nukleoszómákból H1-hiszton-epitópokat szabadít fel  antinukleáris antitestek alakulnak ki: SLE kialakulása Fertőzések A patogén a saját antigénhez köt Molekuláris mimikri szuperantigén

30 Kereszt reaktivitás - molekuláris mimikri
Streptococcus antigének  endocardium antigénekhez hasonlóak  gyulladás, billentyű deformitás  reumás láz

31

32 Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok)
Felülírják a klonális anergiát! Az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről kapcsolódnak  nagy számú nem specikus T-sejt proliferációját idézhetik elő

33 Gyulladás során kialakuló regulátoros T-sejt defektus
IL-6

34 Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről
IMMUNREGULÁCIÓ Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről

35 Abnormálisan magas MHC Expresszió
Normal Pancreas Pancreas with Insulitis Fig. 20-3 Inzulin dependens diabetes : hiperszenzitivizált CD8+ T-sejtek

36 AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK FŐ TÍPUSAI
szervspecifikus szisztémás

37

38 Szervspecifikus – pl. mellékpajzsmirigy

39 Graves-Basedow kór

40

41 Szisztémás pl. SLE (Systemic lupus erythematosus)