Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Tolerancia/autoimmunitás. Centrális/Perifériás tolerancia.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Tolerancia/autoimmunitás. Centrális/Perifériás tolerancia."— Előadás másolata:

1 Tolerancia/autoimmunitás

2 Centrális/Perifériás tolerancia

3

4 Centrális tolerancia

5

6 1.Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra 2.A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) 3.A felesleges klónok eltávolítása 4.Az önveszélyes klónok eltávolítása 5.KÖZPONTI TOLERANCIA 6.A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre 7.Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián 8.A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban αβTCR CD4+ CD8+ A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Kéreg Kéreg/velő határ IL-7 függő osztódás β+preTα CD4-CD8- DN CD4+CD8+ DP Velő TCRαβ TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP  szelekció – szelekció  – AICD nincs  PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis

7 Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban AIRE transzkripciós faktor autoimmune regulator (AIRE) protein. Mutations in the AIRE gene are the cause of a multiorgan autoimmune disease called the autoimmune polyendocrine syndrome (APS).

8 ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JEL Az autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI

9 A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja !

10 A naiv T-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak. Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált !

11 A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok. APC Kostimulátor nélkül APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel Antigén felismerés T-sejt válasz Nincs válasz, anergia T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció ! Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által

12 DC vándorlása DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli !

13 Éretlen DC Érett DC Elsődleges funkció Antigén felvétel Antigén prezentáció Fc és mannóz receptor expresszió ++- T-sejt kostimulátorok -, alacsony ++ MHCII féléletidő szám 10óra 1M >100óra 7M ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik

14 A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben

15 Foszfatáz Ubiquitináció-degradáció CTLA-4 nagyobb affinitású, mint a CD28 mice lacking CTLA-4 develop uncontrolled lymphocyte activation with massively enlarged lymph nodes and spleen and fatal multiorgan lymphocytic infiltrates suggestive of systemic autoimmunity. The autoimmune disorders in PD-1 knockout mice are less severe than in CTLA-4 knockouts. It has been postulated that CTLA- 4 functions mainly to control initial T cell activation in lymphoid organs whereas PD-1 is more important for limiting responses of differentiated effector cells in peripheral tissues.

16 Saját anitgén-alacsonyan hagyja a B7 szintjét a APC-n, azaz ez csak a nagy affinitású CTLA-4 hez kapcsolódik. B7 szint nő, CD28-is aktíválódhat Normál esetben DC prezentál, de alig van rajta kostimulátor—azaz a saját felimerő T-sejteket folyamatosan anergizálja..

17

18 Regulátor T-sejtek

19 Természetes Treg sejtek

20 Indukálható Treg sejtek

21 természetes és indukált Treg (naiv CD4+ ból TGFb (Th3) vagy IL-10 (Tr1) hatására) Indukált Treg természetes hiányában is kialakul. Perifétián a képződéséhez kell: TGF-β, IL2 TGF-β or blocking of TGF-β signals in T cells leads to a systemic inflammatory disease IL-2 receptor is knocked out develop autoimmunity TGF-β -FoxP3 transzkripciós faktor aktivitását segíti

22 A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK Gyulladási citokinek SEJTES IMMUNVÁLASZ Gyulladást csökkentő citokinek HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ IFNγ, IL-2, TNF-β/LT Th1 IL-2, GM-CSF, TNF-  Th0 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Th2 IL-4IFNγ ! A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat, aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differnciációt gátolják !! !

23

24 Treg sejtek hatásai Gátló citokinek IL-10, TGFb, IL35 TGF-makrofág, neutrofil, endotél gyulladási reakciókat csökkent, effektor T sejtekt gátol T sejt diff: Treg, TH17-et pozitívan, TH1, TH2-t negatívan (TH17 sejtek főleg mukózában IL1, IL6 és TGFb is kellhet) IgA switch Szövet regeneráció, angiogenezis IL-10 gátolja azIL12-t, INFy-t MHC és kostimulátor expressziót csökkent (EBV is termeletetheti) Citolitikus folyamatok Anyagcsere APC szabályozás B7 expresszió gátlása/internalizáltatása IL2 kompeticó/szint csökkentés Tolerogén DC főleg bélben kedvez a Treg képződésnek, visszahat

25 A regulátor T-sejtek különálló fejlődési vonalat képviselnek és gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját CD25+ FoxP3+ sejtek FoxP3-hiány: autoimmun betegség IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome

26

27 B-sejt tolerancia

28

29 Az immunogenitást (immunizálást) befolyásoló tényezők II. Adjuvánsok –fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott válaszát (pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok) adjuvánsok - HATÁSUK ÖSSZETETT - depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által a természetes immunitás aktiválása - Járulékos sejtek aktivációja

30 Table Factors That Determine the Immunogenicity and Tolerogenicity of Protein Antigens Factor Features That Favor Stimulation of Immune Responses Features That Favor Tolerance PersistenceShort-lived (eliminated by immune response) Prolonged Portal of entry; locationSubcutaneous, intradermal; absence from generative organs Intravenous, mucosal; presence in generative organs Presence of adjuvantsAntigens with adjuvants: stimulate helper T cells Antigens without adjuvants: nonimmunogenic or tolerogenic Properties of antigen- presenting cells High levels of costimulatorsLow levels of costimulators and cytokines

31 Centrális /perifériás tolerancia Receptor editing: Periférián apoptózis, treg, ignorance, hely idő, antigéntípus függő Kostimuláció hiánya Prolonged signal 1 (i.e., antigen recognition) alone may lead to anergy Klonális deléció Rec editing Anergia Ignorancia Szupresszió B-sejten folyamatos T-sejtes ellenőrzés a GC-ben T-sejt apoptózis Bim expr fel a sajátfelismerőn, Tumor. Terhesség, fertőzés Immunprivilégizált helyek, Szem, here…


Letölteni ppt "Tolerancia/autoimmunitás. Centrális/Perifériás tolerancia."

Hasonló előadás


Google Hirdetések