Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

T-SEJT AKTIVÁLÁS. C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "T-SEJT AKTIVÁLÁS. C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK."— Előadás másolata:

1 T-SEJT AKTIVÁLÁS

2 C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A  -lánc variábilis régiója V – D – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgH - lánccal Az  -lánc variábilis régiója V – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgL - lánccal Egy kötőhely Nincs szomatikus mutáció

3 T-SEJT Antigén receptor TCR V C  A T-SEJT RECEPTOR  - ÉS  -LÁNC VARIÁBILIS RÉGIÓJA SZINTÉN GÉNÁTRENDEZŐDÉSSEL JÖN LÉTRE mRNS nem funkcionális Az  -lánc átrendeződés több nem sikeres V-J rekombinációt követően is kialakulhat következő funkcionális további funkcionális (nincs allél kizárás)

4 GÉNEK/ KAPCSOLÓDÁS IMMUNOGLOBULIN H  / VARIÁBILIS (V) 6570 DIVERZITÁS (D) 270 D (3 keret) ritka- JOINING (J) 65/4 JOINING + P + N 21 50% V GENE PÁROK 3.4x10 6 KAPCSOLÁS ~3x10 7 TELJES ~10 14 SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ AZ IMMUNOGLOBULINOK ÉS T-SEJT RECEPTOR GÉNEK SOKFÉLESÉGÉNEK ELMÉLETI LEHETŐSÉGEI T CELL RECEPTOR  52~70 20 gyakran x10 6 ~2x NINCS

5 ANTIGÉN KÖTÉS NINCS INTERAKCIÓ JÁRULÉKOS SEJT T SEJT AKTIVÁCIÓ Antigén receptor T-SEJT B-SEJT A T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ MŰKÖDÉSÉNEK JELLEGZETESSÉGEI 1.A TCR közvetlenül nem lép kölcsönhatásba az oldott vagy sejthez kötött antigénekkel 2.A T-sejt aktiváció „járulékos sejtek” jelenlétében többféle antigénnel kiváltható 3.A T-sejtek képesek a vírussal fertőzött sejtek felismerésére

6 HASONLÓ DE NEM AZONOS SZIGNÁL FOLYAMATOK A B ÉS T SEJTEK ESETÉBEN BCR TCR Lyn Kinázok Syk Btk fyn ZAP70 Itk SLP-65/BLNK PLC  2 Adaptorok + szubsztrátok PLC  1 SLP-76

7 α βα β ε δ ε γ ζ ζζ ζ ITAM Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif AKTIVÁCIÓ A T SEJT ÁLTAL KÖZVETÍTETT JELÁTVITEL Antigén

8 AZ IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS

9 T SEJT APC

10 interakciófelismerés stabilizáció elválás Negulescu P.A. et. al. Immunity 4: , 1996 T SEJT – ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJT KÖLCSÖNHATÁS

11 AZ IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS T SEJT ANTIGÉNT BEMUTATÓ SEJT CD48 CD2 ICAM-1 LFA-1 B7 CD28 CD4 JELÁTVIVŐ KOMPLEX adaptor ACTIVÁLT T SEJT ICAM – Intercellular Adhesion Molecule

12 AZ ANTIGÉNT BEMUTATÓ ÉS T SEJTEK EGYÜTTMŰKÖDÉSÉT ADHÉZIÓS ÉS KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK SEGÍTIK * * * * * * B SEJT T SEJT MHCI – CD8 MHCII – CD4 CD40 – CD40L B7 – CD28

13 B-sejt Citotoxikus T- sejt (Tc) Segítő T-sejt (Th) FELISMERÉSEFFEKTOR SEJT Plazmasejt Sejt ölés Makrofág aktiváció Limfocita aktiváció Gyulladás Antitest termelés citokinek BCR + antigén TCR + peptid + MHC-I TCR + peptid + MHC-II Effektor sejt megtartja a receptort Effektor sejtek citokineket szekretálnak

14 Endogén fehérjék peptidjei (vírus, tumor) az I típusú MHC molekulákban prezentálódnak Tc Endogén Ag EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉN FELISMERÉS A T SEJTEK ÁLTAL Exogén Ag Th Exogén fehérjék peptidjei (toxin, baktérium, allergén) a II típusú MHC molekulákban prezentálódnak

15 Antigén bemutatás - T sejtek kostimulációja APC Th Signal 1 antigén & antigén receptor Signal 2 B7 CSALÁD (CD80 & CD86)CD28 AKTIVÁCIÓ A hivatásos antigén prezentáló sejtek (dendritikus sejt, makrofág, B-sejt) aktiváció hatására kostimuláló molekulákat fejeznek ki. A szöveti sejtek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat

16 Segítő T-sejt CD4 A CD4 ÉS CD8 KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK SIGNAL 22 11 22 11 HIVATÁSOS APC CD8 Citotoxikus T-sejt α β TARGET SEJT 11 33 22  2m 11 33 22 T SEJT ALPOPULÁCIÓK MARKEREI ADHÉZIÓS MOLEKULÁK MHC MOLEKULÁKHOZ KÖTŐDNEK JELÁTVIVŐ MOLEKULÁK

17 A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD40 CD40L B7 CD28 AKTIVÁCIÓ

18 IL-2 IL-2R  Nincs IL-2 termelés Kis affinitású IL-2 receptor-  and  lánc A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 1. JEL NFAT kötődése az IL-2R  -lánc promoter régióhoz Nagy affinitású IL-2R megjelenése IL-2 IL-2R  1 Antigén Nyugvó T sejt IL-2R  IL-2R 

19 IL-2 IL-2R  1 Antigén 2 Kostimuláció 2. JEL Az AP-1 és az NF  B aktivációja háromszorosára emeli az IL-2 gén átírást Az IL-2 mRNS stabilizálódik és a citokin életideje szorosára nő Az IL-2 termelés összességében 100- szorosára nő Az immunszuppresszív szerek hatékonysága igazolja az IL-2 kiemelt szerepét az immunválaszban A ciklosporin & FK506 gátolja az IL-2 szintézist (NF-AT) és ezáltal a TCR általi jelátvitelt A rapamycin gátolja az IL-2R általi jelátvitelt A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN

20 α β γ IL-2 CITOSZKELETON Génátírás Proliferáció A NAGY AFFINITÁSÚ IL-2 RECEPTOR SZERKEZETE, MŰKÖDÉSE

21 adhézió kostimuláció felismerés A T SEJT PROLIFERÁCIÓ ELINDÍTÁSA IL-2R kis affinitás IL-2R nagy affinitás IL-1 IL-2 transferrin inzulin PROLIFERÁCIÓ IL-2 IL-2Rα

22 FK506 CSA Citokinek, aktivációs molekulák IL-2, IL-2R TGF  Ciklofilin A izomeráz FKBP2 izomeráz Inaktív foszfatáz Aktív foszfatáz A citoplazmatikus NF-AT defoszforilációja kiváltja a sejtmagba való transzlokációt A CIKLOSPORIN A ÉS AZ FK506/PROGRAF IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK HATÁSMECHANIZMUSA TCR-CD3 Egyéb receptor NEM ANTIGÉN SPECIFIKUS

23 A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani

24 Veszély hipotézis és kostimuláció Fuchs & Matzinger 1995 Full expression of T cell function and self tolerance depends upon when and where co-stimulatory molecules are expressed. Apoptotikus sejthalál APC Nincs veszély Saját antigéneket kifejező sejt Ártalmatlan jelek nem aktiválják az APC-ket, így az immunrendszert

25 A veszély hipotézis APC Nekrotikus sejthalál Pl. szöveti károsodás, vírusfertőzés Patogén felismerés VESZÉLY Veszély jelet érzékelő APC-k kostimulátor molekulákat fejeznek ki, T sejteket aktiválnak – immunrendszer aktiválása

26 Aktivált APCNyugvó APC Antigént nem prezentáló APC T sejt aktivációT sejt anergiaNincs hatás CD4 CD28 CD4 B A T SEJTNEK KÉT SZIGNÁLRA VAN SZÜKSÉGE A TELJES AKTIVÁCIÓHOZ ANTIGÉN SPECIFIKUS AKTIVÁCIÓ, ANERGIA VAGY NEGLEGÁLÁS

27 IL-2 IL-2R  1 Antigén Epitéliális sejt Naív T sejt Csak szignál 1 Anergia A T sejt nem képes IL-2-t termelni Nincs proliferáció és klonális expanzió Immunszupresszív szerek - mindenféleT sejt funkció gátlás (nem specifikus) Csak szignál 1 (szignál 2 nélkül) – T sejt válaszképtelenség egyetlen specifikus antigénre Saját fehérje epitópok nem klasszikus APC-ben prezentálva Pl. epitél sejt

28 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén” antigének felvételére B sejt – oldott fehérjék, toxinok Makrofág – extracelluláris patogének, (baktérium, élesztő) – apoptótikus sejtek Dendritikus sejt – vírusok, apoptótikus sejtek

29 LOKALIZÁCIÓANTIGÉN FELVÉTEL MÓDJA MHC LOKALIZÁCIÓ ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ ANTIGÉN/ KÓROKOZÓ B-sejtnyirokszövet, perifériás vér BCR- közvetített endocitózis, pinocitózis MCII/CIIV Sejtfelszín (aktiváció) kis antigén dózis kostimuláció toxinok, vírusok, baktériumok, bármely fehérje Makrofágnyirokszövet, kötőszövet, testüregek fagocitózis Fc  R, CR MCII Sejtfelszín (aktiváció) nagy antigén dózis kostimuláció intracelluláris baktériumok, egyéb patogének részecskék Éretlen DC epitélium, bőr, szövetek fagocitózis, Makro- pinocitózis, pinocitózis intracelluláris MCII kismértékűvírusok, allergének, baktériumok, lipidek, bármely fehérje Érő DCafferens nyiroknem jelentősintracelluláris CIIV kismértékű Érett DCNyirokcsomó T-sejtes terület nincssejtfelszínnagyon hatékony kostimuláció A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK

30 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK SAJÁTSÁGAI Makrofág Dendritikus sejtB - limfocita Ag felvétel fagocitózis +++ fagocitózis +++ Ag-specifikus Ig vírus fertőzés MHC expresszió kiváltható +/+++ állandó ++++ állandó +++ baktérium, citokin éretlen/érett +++/++++ aktiváció ++++ Bemutatott Ag részecske Ag fehérje oldott fehérje intra/extracelluláris virus fehérje, allergén toxin patogének apoptótikus sejt Kostimuláció kiváltható +/++ állandó ++++ kiváltható +/+++ éretlen/érett +++/++++ Lokalizáció limfoid szövet limfoid szövet limfoid szövet kötőszövet kötőszövet perifériás vér testüregek epitélium Nyirokcsomó egyenletes éretlen – szövet tűsző érett – T-sejtes terület

31 CD34+ CLA+ CD11c+ CD1a+ Langerhans/LC CD34+ CLA- CD11c+ CD1a- Intersticiális VÉR SZÖVET CMP MIELOID LIMFOID ? CLP DC2/plazmocitoid preDC2 CD4+ IFNα CSONTVELŐ CD34+ ŐSSEJT A DENDRITIKUS SEJTEK EREDETE, FEJLŐDÉSE DC1Makrofág CD14+ Monocita/preDC1

32 Makrofág Dendritikus sejt Aktivált makrofág Baktérium fagocitózis, degradáció (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Aktivált dendritikus sejt Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Monocita A SZÖVETI KÖRNYEZET VÁLTOZÁSA A MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJÁT VÁLTJA KI NYIROKSZÖVETVÉRSZÖVET

33 Szöveti DS Aktivált DS DS ÉS T SEJT TALÁLKOZÁSA T SEJT AKTIVÁCIÓ VÉRKERINGÉS Naiv T sejtek Végrehajtó és emlékező T sejtek SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET NYIROKKERINGÉS Gyulladás Kórokozó A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÓDÁSA ÉS VÁNDORLÁSA ANTIGÉN

34


Letölteni ppt "T-SEJT AKTIVÁLÁS. C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK."

Hasonló előadás


Google Hirdetések