Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A haemostasis és betegségeinek genetikai vonatkozásai.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A haemostasis és betegségeinek genetikai vonatkozásai."— Előadás másolata:

1 A haemostasis és betegségeinek genetikai vonatkozásai

2 ÖRÖKLETES RENDELLENESSÉGEK Thrombofíliák Koagulopátiák A thrombocyták veleszületett rendellenességei

3 THROMBOPHILIA: FOKOZOTT THROMBOSIS HAJLAMMAL JÁRÓ ÁLLAPOTOK Veleszületett Szerzett

4 TROMBOFÍLIÁRA HÍVJA FEL A FIGYELMET Fiatal korban (50) kialakuló trombózis Szokatlan helyen kialakuló trombózis Recidíváló trombózis Enyhe provokáló tényező mellett kialakuló trombózis Habituális vetélés, koraszülés, halvaszülés

5 ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK genetikai hiba Családi halmozódás Általában vénás trombózisok gyakorisága nő meg Gyakori eltérések enyhe trombózis hajlammal járnak Ritkábbak súlyosabbal

6 GYAKORIBB ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK VF Leiden mutáció Aktivált protein C rezisztencia Prothrombin gén mutáció Hyperhomocysteinaemia Emelkedett FVIII szint

7 RITKÁBB ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK Antithrombin III defektus Protein C rendszer rendellenessége Protein S defektus VF Leiden mutáció - homozygota Prothrombin gén mutáció - homozygota

8 TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS ● Egeberg, AT defektus első familiáris trombofília leírása ● protein C defektus ● Magyarországon az első protein C hiányos család, Domján ● protein S hiányos család ● APC rezisztencia, Dahlback ● 1994 FV Leiden mutáció, Bertina

9 ÖRÖKLETES THROMBOPHILIÁK Antithrombin III defektus Protein C rendszer rendellenessége Protein S defektus Aktivált protein C rezisztencia VF Leiden mutáció Prothrombin gén mutáció Hyperhomocysteinaemia „Sticky platelet syndrome” Dysfibrinogenaemia Thrombomodulin mutációk Plasminogén defektus Heparin kofaktor II hiány Szöveti faktor út gátló (TFPI) hiány XII F részleges hiánya Genetikusan determinált emelkedett VIII F szinttel járó állapot Az ok általában %-ban tisztázható

10 TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK Az alvadási folyamat inhibitorai Szerep: a trombus képződés az érsérülés helyén lokalizált maradjon

11 Antithrombin III – heparin rendszer AT III szerepe: serin proteáz inhibitor Aktivált alvadási faktorok irreverzibilis inaktiválása Xa / IIa / Ixa / XIa inaktivációjában vesz részt Hatását a heparin, és az EC felszínén lévő heparán szulfát fokozza

12 Antithrombin III – heparin rendszer Fontos: AT hiányában a heparin kevésbé hat!

13 AT – heparin – trombin komplex

14 Antithrombin III defektus Az első felismert örökletes thrombophilia Egeberg 1965, első ATIII hiányos család Általában nem teljes hiány, csak kb 50 %-os csökkenés Hiány, csökkenés, funkcionális eltérések Mutációk heterogén csoportja, okozhat funkció csökkenést is Lehet szerzett is (pl. májbetegségekben) Autoszomális domináns öröklődés kódoló gén az 1. kromoszómán van

15 Antithrombin III defektus  Felosztás:  I. mennyiségi csökkenés  homozygota nem életképes, iu. meghal  heterozygota: 50 %-os ag csökkenés  20 %-os trombózis rizikó  Már fiatal korban MVT,  OAK szedés mellett már az első 1-2 hónap során MVT

16 Antithrombin III defektus  II. Funkcionális eltérés, normális ag szint  antigén szint normális, vagy enyhén csökkent,  kóros működés, heterogén csoport: attól függően, hogy hol van a mutáció reaktív, vagy heparin-kötő receptort érinti  Reaktív kötőhely mutációi: trombint nem képest közömbösíteni ritka, 20 x rizikó  Heparin kötőhely mutációi: ritka homozygota mutáció: már gyermekkorban súlyos MVT heterozygota: gyakran tünetmentes

17 Antithrombin III defektus 20x thrombosis rizikó Más genetikai zavarral társulva nagyobb rizikó Ritka, MVT 1%-a, I. típus: egészséges populáció 0,02% I-II. típus: 0,16 %

18

19 A PROTEIN C RENDSZER EC-trombomodulin-trombin kapcsolódás trombin prokoaguláns hatása elvész PC aktíválása APC keletkezése (szerin proteáz) PS, Ca, PL jelenlétében Va, VIIIa inaktiváció Kevesebb trombin keletkezik alvadásgátlás

20 APC REZISZTENCIA Dahlback, 1993 A leggyakoribb kongenitális trombofília Szerzett APC: aPL jelenléte esetén Kimutatás: egészséges: + APC  aPTI 2x megnyúlása APC rezisztens beteg: aPTI nem nyúlik meg Háttérben legtöbbször FV mutációja FV kóros, rezisztens az APC-vel szemben

21 FV - LEIDEN 1994-ben Bertina írta le; University of Leiden FV pontmutációja Kódoló gén az 1. kromoszómán Missence mutáció: 1961-es pozícióban G-A báziscsere G1691A 506 arg  glu aminosav cserét eredményez A mutáció az APC kapcsolódási pontjánál van Mutáns FV  lassabb inaktiválódás  fokozott trombózis készség FVIII hasítása zavartalan FV-t is hasítja a másik 2 helyen, csak lassabb az inaktíválás  enyhe trombózishajlam fokozódás Főleg más tényezők együttes jelenléte esetén Jelölés: FVR506Q, FVLeiden Autoszóm domináns öröklődés menet Ez felel az APC rezisztencia 95 %-áért

22 FV – LEIDEN GYAKORISÁG – TROMBÓZIS RIZIKÓ Homozygota: 80x rizikó Heterozygota: 7x rizikó, általában egyéb tényező jelenléte esetén Gyakoriság: kaukázusi populációban: 6-10 % MVT-ben: 20 % fiatal, recidív trombózis: 40 % Habituális vetélés hátterében Artériás trombózis ritkább, de: fiatal, dohányos, AMI-n átesett nők: 32x rizikó, kombinált rizikó: terhesség, szülés, műtét Hemofília A: kedvező hatás, részben kompenzálja a VIII f hiányt, trombin képződés

23 Protein C deficiencia Griffin, 1981 Első magyar PC hiányos család: Domján, és mtsai: fenotípus 1. típus: ag és aktivitás is  gyakoribb 2. típus: ag norm., aktivitás  ritkább Kódoló gén a 2. kromoszómán Autoszómális domináns öröklődés Homozygota. PC < 1 % heterozygota: PC 50 % Gyakoriság: normál populáció: 0,3 %, MVT: 3,2 %

24 Klinikum Homozygota: purpura fulminans neonatorum heterozygota: 8-10 x trombózis rizikó terhesség, OAK, egyéb defektus  jelentős trombózis hajlam fokozódás Kumarin okozta bőrnekrózis heparinnal átfedés kis kumarin kezdő dózis PC koncentrátum, FFP Protein C és gyulladás sepsis – purpura fulminans

25 Protein S deficiencia Comp és Esmon, 1984 PS szerepe: PC aktiválás PS szabad formája aktív (40%) C4b-hez kötve (60%) (szerep: apoptosisban) PS defektus formái: 1. ag és funkció  2. ag norm., csak a funkció  (ritkább) 3. csak a szabad frakció csökkkent Gyakoriság: PC deficienciához hasonló súlyos: ag < 1 %, purpura fulminans Mutációk többsége pontmutáció Kumarin nekrózis hátterében

26 Prothrombin gén mutáció Poort, leggyakoribb ismert trombofíliát okozó tényező Missence mutáció, G  A csere  FII G20210A Plazma FII szintje nő (> 115%) mechanizmus ismeretlen Homozygota: Heterozygota: 3x rizikó Prevalencia: 2 % MVT: 6-10 % homozygota heterozygota normál

27 Hyperhomocysteinemia Leggyakoribb ok: cisztation-  -szintetáz hiány ritka, homozygóta súlyos trombózis hajlam Metilén-tetrahidrofolát reduktáz hiány (MTHFR) homozygóta súlyos Artériás és vénás trombózis is gyakoribb Fiatalokon atherosclerosis Lehet szerzett is (B12, B6, folsav hiány)

28 Emelkedett VIII faktor szint Egészséges populáció 10 %-ában > 150% 5x trombózis rizikó

29 A TROMBÓZIS RIZIKÓ MÉRTÉKE Heterozygota FVLeiden: 7x Homozygota FVLeiden:80x Heterozygota protein C deficiencia:10-15x FII G20210A homozygota    FII G20210A heterozygota3-6x AT hiány10x AT homozygota    FVL (7x) + OAK (4x)28x

30 ÖRÖKLETES KOAGULOPÁTIÁK VÉRZÉS TROMBÓZIS

31 Von Willebrand betegség A leggyakoribb örökletes vérzékenység A vWf óriás glikoprotein Szerep: FVIII stabilizálás Thrombocyta adhézió Hiányában: Primer és secunder hemosztázis is zavart szenved

32 Von Willebrand betegség Autoszómális domináns öröklődés menet vWf-t kódoló gén a 12. kromoszómán MK, EC, placenta sejtjeiben expresszálódik Mutáció következtében nem termelődik fehérje, vagy kóros fukció A 22. kromoszómán kisebb méretű pseudogén

33 Gyakoriság Kezelést igénylő betegség:1/ A hordozók többsége tünetmentes 1. típus (70%): mennyiségi csökkenés általában heterozygota 2. típus: funkció zavar, heterogén csoport, heterozygoták 3. típus: vWf hiány, súlyos vérzékenység 2-3. típusnak autoszomális recesszív formája is van

34 HEMOFÍLIÁK  Hemofília A FVIII hiány  hemofília B FIX hiány, diszfukció  FVIII és F IX génje az X kromoszómán  Nők hordozók (heterozygoták)  Férfiak betegednek meg (hemizygoták)  Ritkán a nők is lehetnek betegek (gén inaktiváció, mozaicizmus, hordozó anya-beteg apa gyereke)  Klinikailag nem különíthető el

35 A BETEGSÉG SÚLYOSSÁGA A faktor szinttől függenek Súlyos: < 1% Kp:1-5 % Enyhe:> 5 %

36 Szerep: FX aktiválása

37 ÖRÖKLŐDÉS

38 „KIRÁLYI BETEGSÉG” Alekszisz (II. Miklós cár fia) Viktória királynő

39

40 HEMOFÍLIA A Gyakoriság: 1: x gyakoribb, mint „B” 30 %-ban új mutáció Genetikai háttér: Pontmutáció, inverzió, deléció Heterogén eltérések Súlyos esetek 50 %-a: intron 22 inverzió Southern blott-tal kimutatható Többi eltérés indirekt molekuláris genetikai vizsgálatokkal

41 HEMOFÍLIA B Kimutatás: indirekt genetikai vizsgálatok FIX génje rövidebb, szekvencia analízis

42 Hordózó állapot, prenatális diagnosztika lehetséges

43 KLINIKUM Izületi bevérzések

44 Nagy, lapszerint vérzések Epiduralis hematoma „re bleeding”

45 Diagnózis aPTI megnyúlt Normál plazmával korrigálható (ha nem: gátlótest)

46 Differenciál diagnózis „A”: vWD FXI hiány Szerzett gátlótestes hemofília „B” K vitamin hiány Kumarin kezelés Májbetegség APS FIX elleni antitest

47 A jövő terápiája gén terápia Az alvadási faktor génjét májsejtekbe viszik be

48

49 A THROMBOCYTOPATHIÁK VELESZÜLETETT BETEGSÉGEI Normális thrombocytaszám Megnyúlt vérzési idő Klinikailag bőr, nyálkahártya vérzések Ritka betegségek Általában autoszomális recesszív öröklődésű géndefektusok Dg: thrombocyta funkciós labor vizsgálatok Vérlemezkék morfológiai eltérései

50 VIZSGÁLATOK Vérzési idő Kóros morfológia (óriás, kicsi thrombocyták) Thrombocyta aggregáció Elektromikroszkópos vizsgálat Thrombocyta membrán receptor vizsgálata PFA-100 – platelet function analyzer készülék

51 AZ EGYES KÓRKÉPEKBEN Az Adhézió Aggregáció Szekréció Intracelluláris szignál átvitel Prokoaguláns aktivitás zavara

52 Az adhézió zavara Bernard-Soulier szindróma Óriás thrombocyták GPIb-IX-V komplex képzési zavara A kóros T nem tud kitapadni a subendoteliális kollagénhez Pseudo-von-Willebrand –betegség GPIb receptor fokozottan köti a vWf-t, a keringésben csökken a vWf szint Kollagén receptor hiány GPVI és GPIa-IIa hiánya

53 Az aggregáció zavara Glanzmann thrombasthenia autoszómális recesszív öröklésmenet aggregáció hiánya súlyos vérzések GPIIb-IIIa receptorokat kódoló gének mutációi

54 A szekréció zavarai Enyhe, vagy mérsékelt súlyosságú vérzések Thrombocyta granulumok hiánya, szekréciós mechanizmus rendellenességei Gray platelet szindróma  granulum hiánya – 40 eset Quebec thrombocyta betegség Storage-pool disease Hermansky-Pudlak szindróma Chediak-Higashi szindróma fvs kemotaktikus és baktericid aktivitás károsodott, infekciók, albinizmus Wiskott-Aldrich szindróma X-hez kötött, ekzema, immundeficiencia, kis thrombocyták

55 Bernard Soulier Wiskott-Aldrich Gray platelet

56 KÖSZÖNÖM MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET


Letölteni ppt "A haemostasis és betegségeinek genetikai vonatkozásai."

Hasonló előadás


Google Hirdetések