Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya 2012.. TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ METASZTÁZISPRIMER TUMOR Angiogenezis Adhézió.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya 2012.. TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ METASZTÁZISPRIMER TUMOR Angiogenezis Adhézió."— Előadás másolata:

1 METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya 2012.

2 TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ METASZTÁZISPRIMER TUMOR Angiogenezis Adhézió

3 SEJT - SEJTCIKLUS

4 Növekedési faktorok Adhéziós fehérjék Kemokinek Szabályozó fehérjék Apoptózis

5 TUMORSEJTEK

6 SEJTKINETIKA

7 TUMORTÉRFOGAT MEGKETTŐZŐDÉSI IDŐ (Td) Sejtciklus idő (Tc): Tc= Ts / Li Ts: S fázis hossza Li: jelölődési index Proliferáló daganatsejtek aránya (GF): GF=P / (P+Q’) P: proliferáló sejtek száma Q: nyugvó sejtek száma Sejtvesztés üteme (  ):  = 1-Tpd / Td Tpd= *Ts/Li Tpd: potenciális térfogat megkettőződési idő Lymphoma 48 h Tüdőrák 108 h Lymphoma 4 hét Vastagbélrák90 hét

8 TUMORTÉRFOGAT NÖVEKEDÉSE ~10 osztódás =*1000 Sejtszámnövekedés (2 10 =1024) ~20 osztódás= 10 6 sejt= 1 mg= 1 mm 3 ~30 osztódás= 10 9 sejt= 1 g= 1 cm 3 ~40 osztódás= sejt= 1 kg 1 tumorsejt ~30-33,25 osztódás =1-10 cm 3 A klinikai diagnózis időpontja ~27 osztódás = 0,1cm 3 Legkorábban diagnosztizálható ~40 osztódás = sejt Élettel nehezen összeegyeztethető

9 TUMORPROGRESSZIÓ BIOLÓGIÁJA

10 Exogén és endogén faktorok Genom instabilitás Onkogének aktiválása Szuppresszorok inaktiválása epithel Hiperplazia adenoma Diszplazia In situ karcinoma Invazív és metastasis karcinoma Helyi és szisztémás tényezők gátlóserkentő Növekedés Ektópiás túlélési képesség Invazív tulajdonságok Differenciáltsági fok csökkenése Tumor pathogenezis

11 „STRATÉGIAI LÉPÉSEK” A PROGRESSZIÓHOZ Mikrokörnyezet ki/átalakítása: stromasejtek, extracelluláris mátrix elemek, proteázok Angiogenezis Immunrendszer „kijátszása” Metasztézisképzés

12 MIKROKÖRNYEZET - STROMASEJTEK Sejttípusok: fibroblastok, myofibroblastok, endothelsejtek, lymphocyták, macrophagok Funkció: gazdaszervezet védekezése ! MALT B sejtes lymphomákban tumor fenntartás ! Tumornövekedést elősegítő faktorok (VEGF- angiogenezis)

13 ANGIOGENEZIS Hypoxia  új erek, régiek proliferációja Típusai: erek arteriovenosus shuntök „vakvégek” /simaizom elemek hiánya, gyenge fal, elégtele endothel és bazálmembrán/ szinuszok /fala daganatsejtekből áll/ VÉNA JELLEGŰEK VEGF  angiogenezis permeábilitás növekedés Nincsenek nyirokerek  OEDEMA, LASSULT KERINGÉS

14 IMMUNRENDSZER „KIJÁTSZÁSA” Csökkent antigén prezentáció Immunreaktív sejtek működésének gátlása kemoattraktánsok lebontása adhézió gátlás fagocitózis gátlás

15 Angiogenezis Lokális invázió ECM Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció Extravazációkeringés Metasztázis Tumorsejt Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Angiogenezis VEGF Angiogenin FGF SZÓRÓDÁS METASZTATIKUS KASZKÁD

16 INVÁZIÓ FOLYAMATA In situ carcinoma Sejtadhézió megváltozása, sejtmotilitás növekedés ECM proteolízise

17 Angiogenezis Lokális invázió ECM Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció Extravazációkeringés Metasztázis Tumorsejt Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Angiogenezis VEGF Angiogenin FGF SZÓRÓDÁS METASZTATIKUS KASZKÁD

18 ADHÉZIÓ Metasztatizálás meghatározó lépése az adhézió változása sejt-sejt ill. sejt- ECM struktúrák között Adhéziós molekulák: szelektinek integrinek immunglobulin szupercsalád kadherinek kateninek

19 SZELEKTINEK Sejt-sejt kapcsolat Típusai: E- endothelsejtek P- trombocyták L- leukocyták Extracelluláris C-lektin domén Ca 2+ függő Szialil-Le x szénhidrát ligandot köt „ROLLING” ! Tumorsejteken szialil-Le x, -Le a

20 INTEGRINEK Transzmembrán receptorok Sejt-sejt, sejt-ECM kapcsolat 8 , 14  alegység ~20 heterodimer Ca 2+, Mg 2+ függő kötődés „RGD” szekvenciát ismerik fel Jeltovábbítás: outside-in - jelátvitel inside-out – adhézió Expressziója az angiogenezist elősegíti ill. a MMP sejtfelszínre lokalizálja EXTRAVAZÁCIÓ, KITAPADÁS   D G R

21 SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK sejtproliferáció PTEN RAC PI(3)K CDC42 integrin ECM ILK  -katenin Ciklin D1 BAD PKB/AKT FAK RAS RAF MEK MAPK GSK3 motilitásgénexpressziósejtciklusapoptózis SHC GRB2/SOS

22 SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK integrin ECM ILK  -katenin Ciklin D1 BAD PKB/AKT FAK sejtproliferáció RAS RAF MEK MAPK GSK3 motilitásgénexpressziósejtciklusapoptózis SHC GRB2/SOS PTEN RAC PI(3)K CDC42

23 INTEGRINNEL KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPŐ FEHÉRJÉK, MÁTRIXLIGANDOK Citoszkeletális fehérjék: aktinin, talin,F- aktin, filamin Adapterek: rack 1, ICAP-1 Kalcium kötő fehérjék: CIB, kalretikulin Protein kinázok: pp125FAK, p59 ILK Membránfehérjék: CD9, CD16,CD47… kaveolin, urokináz-plazminogén-aktivátor receptor Mátrixligandok: kollagén, laminin, fibronektin, fibrinogén, von Willebrand faktor, oszteopontin, elasztin

24 IMMUNGLOBULIN SZUPERCSALÁD Extracellulárisan 5db Ig-szerű domén Sejt-sejt kapcsolat Integrinekkel lépnek kapcsolatba VCAM -  4  1, PECAM -  v  3 EXTRAVAZÁCIÓ ! ! ICAM-1, MUC18- emelkedés  tumor agresszivitás ! ! VCAM-1 downregulációja  fokozott metasztatizáló képesség (detachment könnyebb)

25 KADHERINEK Transzmembrán glikoprotein Sejt-sejt kapcsolat Ca 2+ függő, hiányában lebomlik Típusai: E- epitheliális P- placenta N- ideg, izom, szemlencse Intracellulárisan katenineken keresztül aktin filamentumokhoz kötődik ! Expresszió fokozódás  invázió, metasztativáló képesség csökkenése

26 KATENINEK Inracelluláris molekula A kadherinek intracelluláris doménjét kapcsolják a citoszkeletális aktinhoz ! Katenin expresszió csökkent számos carcinomában !  -katenin kötődik az APC gén termékéhez

27 elősegítő N-Kadherin B-katenin SrC Ras gátló E-Kadherin aE-katenin cMET FGFR PTEN Adhéziós molekulák Szignál útvonalak

28 Angiogenezis Lokális invázió ECM Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció Extravazációkeringés Metasztázis Tumorsejt Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok VEGF Angiogenin FGF SZÓRÓDÁS METASZTATIKUS KASZKÁD

29 PROTEOLÍZIS Bazálmembrán(BM), ECM komponensei: IV kollagén, laminin, proteoglikánok Tumorsejtek (stromasejtek) termelnek proteázokat Katepszin Mátrix metalloproteázok (MMP) Plazmin, tPA,Urokináz (plasminogén aktivátor inhibitor 1&2) TIMP INVÁZIÓ Tissue inhibitor of metalloproteinases

30 MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK (MMP) Zn 2+ függő endopeptidázok (MMP28) ECM bontás – tissue remodelling Interstíciális kollagenáz (MMP2) Stromalizin Zselatinázok (MMP9) Membrán típusú MMP bioaktív anyagok felszabadítása - bontása

31 MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK SZERKEZETE TIMP Szubsztrát Sejtfelszíni molekulák

32 EMLŐTUMOR MMP/TIMP EXPRESSZIÓJA

33 MMP – TUMORPROGRESSZIÓ ?!?

34 Angiogenezis Lokális invázió ECM Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció Extravazációkeringés Metasztázis Tumorsejt Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok MMP/TIMP Katepszin Plazminogén VEGF Angiogenin FGF SZÓRÓDÁS METASZTATIKUS KASZKÁD

35 TUMORSEJTEK MIGRÁCIÓS MECHANIZMUSAI Kissejtes tüdőrák

36 MIGRÁCIÓS ADAPTÁCIÓ LEHETŐSÉGEI

37 2D –3D MIGRÁCIÓ

38 3D MIGRÁCIÓ LÉPÉSEI 1. Nyúlvány képzés 2. Fokális kontaktus 3. Fokális ECM proteolízis 4. Sejtkontrakció 5. Elmaradó vég elválása

39 Sejtkölcsönhatások a tumorgenezis során, amit már láttunk is

40 Angiogenezis Lokális invázió ECM Adhézió Proteolízis Migráció Intravazáció Extravazációkeringés Metasztázis Tumorsejt Primer tumor Adhézió Proteolízis Migráció Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok MMP/TIMP Katepszin Plazminogén VEGF Angiogenin FGF AMF/gp78 Autotaxin HGF/c-MET SZÓRÓDÁS METASZTATIKUS KASZKÁD

41 !! Tumormarkerek pl. cytokeratin, mucin Hematogén disszemináció

42 EXTRAVAZÁCIÓ ?

43 METASZTÁZISOK LOKALIZÁCIÓJA

44 KEMOKINEK – SZÖVETSPECIFIKUS METASZTÁZIS

45


Letölteni ppt "METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya 2012.. TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ METASZTÁZISPRIMER TUMOR Angiogenezis Adhézió."

Hasonló előadás


Google Hirdetések