Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Tumorimmunológia.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Tumorimmunológia."— Előadás másolata:

1 Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Tumorimmunológia

2  3. A megfelelő immunválasz hiánya,  „tumor-segítő, korrupt” immunválasz,  „escape” mechanizmusok  1. Tumor kialakulása:  növekedési faktorok - gátló faktorok apoptózis - onkogenezis  2. A hatékony anti-tumor immunreakciók  4. Immunterápia- génterápia

3

4

5 Mutáció protooncogének (pl. ras) Tumor szupresszor gének (pl. p53) TUMOR

6 B-cell disease

7 Normális sejtTumorsejt Megnőtt osztódási ráta megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya

8 A tumor kifejlődése

9 Tumortípusok 1. Carcinoma (epiteliális) 2. Sarcoma (kötőszöveti) 3. Leukemia (“egy sejt” tumor a csontvelő hematopoietikus sejtjeiből) 4. Lymphoma (a lymphoid szervek szöveti tumora)

10 Tumorantigének Tumorspecifikus egyedi antigének = TSA : tissue specific antigen (pl. CD228 melanotranszferrin melanomában) Több daganatban közös antigének (pl. CD10 = CALLA : common acut lymphoblastic leukemia antigen ) Dedifferenciálódási (oncofetalis) antigének (pl. CEA : carcinoembrionic antigen vastagbél és hasnyálmirigyrákban, pl. AFP : alpha fetoprotein májdaganatban) Vírus antigének (pl. HPV : human papillomavirus méhnyakrákban)

11 Az immunrendszer „fegyverzetei” T sejt „homing-járőrözés” A tumor aktivál Immunmemória Állandó „kemoterápia” Nem toxikus Védelem a „visszaesés” ellen

12 Az antitumor immunitás sejtes végrehajtói szerzett természetes/ szerzett természetes

13 A TUMOR ANTIGÉNEK ENDOGÉN ANTIGÉNEK Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

14 A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS FUNKCIÓJA minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

15 A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket Saját fehérje pont mutációja: új peptid darab az MHC-n Saját fehérje pont mutációja: új epitóp kerül a sejt felszínére

16 Figure A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket tumorsejtben expresszált magzati peptideket a felnőtt immunrendszer idegennek ismeri fel Túl sok saját fehérje miatt a sejtfelszíni peptidsűrűség megváltozását ismeri fel a T-sejt

17 Citotoxikus T sejt tüdőráksejteken 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz

18

19 tumorsejteket felveszik az APC-k kostimuláció Fagocitált tumor sejt Tumorspecifikus T-sejtek aktiválódása EFFEKTOR FÁZIS A tumor sejt lízise INDUKCIÓ Tumor sejt MHC asszociált tumor antigénnel

20 Tumor cell TNF beta

21 normal cellapoptotic cell Apoptosis A tumorsejt apoptotizál

22 2. Tumor elleni NK-sejt válasz

23 Kettős receptor rendszer

24 NK sejtek az antitesttel borított antigént is felismerik TNF  Angio- genezis gátlása

25 3. Tumor elleni monocita/makrofág válasz

26 tumorsejt NK macrofág TNF  oxigén gyökök CD8+ Tc T limfocita alacsony MHC-ra érzékeny killing MHC függö killing komplement aktiváció ? ? ADCC FcR+ killer sejt ? antitest TNF 

27 IL-12 Szolubilis aktivátorok; forrás:  T-sejt, Th1 sejt, monocita, makrofág

28 Tumor túlélési stratégiák 1. In vivo a tumor rossz antigén 2. A tumor immunsejteket gátló-angiogenezist fokozó citokineket bocsát ki 3. A tumor-egészséges szövet kapcsolat (metasztázis) kemokin/kemokinreceptor függés miatt 4. Fizikai barrierek 5. A tumorsejteket blokkolják az antitestek 6. Lokális Th2 túlsúly

29 Figure part 1 of 2 1. A tumorsejt immunogenitása alacsony (rossz antigén) - Antigén “meztelen” - MHC szupresszió - nincs kostimuláció tu

30 Antigén vedlés következménye:  1. megemelkedik a tumorantigén koncentráció: APC felveszi, kostimuláció nélkül bemutatja: immuntolerancia tu APC  2. Szolubilis tumorantigén közvetlenül bénítja a Tc és NK sejteket

31 Ali baba (tumor) és a negyven-/millió/ rabló (immunsejt)  3. „ragadós” tumorantigének:

32 2. A tumor az immunválaszt gátló, angiogenezist fokozó anyagokat bocsát ki

33

34

35 CHEMOKINES lymphoid trafficking wound healing Th1/Th2 development angiogenesis/angiostasis lymphoid organ development inflammationcell recruitment metastasis 3. Kemokinek

36 Murphy, NEJM 345, 833, 2001

37 A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot 4. Fizikai barrierek

38 5. Blokkoló antitestek  1. Elfedik a Tc elől az antigéneket  2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu

39 Kaposi`s sarcoma vMIPII vMIPI vMIPIII Th1/Tc1 Th2/Tc2 macrophage HHV8 - - IL-4 IL-13, IL-10 CXCR3 CCR5 CCR4 CCR3 CCR8 Kaposi`s sarcoma HHV8 encodes chemokines recognising chemokine receptors of Th2 cells

40 „látszólag” aktív (Th2) immunsejtek infiltrálják a tumort, majd segítik azt, vetélkednek és gátolják a valódi Th1 antitumor immunitást Th2 limfociták:„korrupt immunrendőrök” 6. Th2

41 1. Kemoterápia (citosztatikumok) Besugárzás 2. Citokin terápia (IFN- , IL-2) 3. ex vivo IL-2 kezelés  visszajuttatott TIL (tumor infiltrating lymphocytes) és LAK (lymphokine activated killers) sejtek 4. Antitest (torpedó) terápia (toxin és izotóp konjugált) 5. Transzfekciós terápia Tumor elleni terápiák

42 Páciensbe visszajuttatva + exogén IL-2 Tumorból vett darab ex vivo tenyésztése + IL-2 Rövid ideig LAK (lymphokine- activated killer) NK sejtek TIL (tumor infiltrating lymphocytes) fajlagos! Tc hosszabb ideig Az esetek kb %-ban eredményes (autoimmun betegségek)

43 Figure 14-17

44 Figure part 2 of 3

45

46

47

48 MMP MMP9 MMP15 MMP11 CK IFN GF III E K F NHEM Cluster III E K F NHEM Cluster TGF-  Thrombospon-1 Thrombomod. Angiopoiet-2 G-CSF Thrombospon-1 VEGF Rel prot Interl enhanc FGF-12 Renin PDEGF Thrombopoietin MCP-3 MCP-1 MIP-1  IL-1  SDF GRO 1/2 BLC MCP-4 IL-8 Eotaxin MIP-3  IL-6 IL-16 RANTES Lymphotactin Lymphotoxin MIP-1  IGF-1 IGF-BP IGF-1 Endothelin-1 FGF-5 TGF- 

49


Letölteni ppt "Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Tumorimmunológia."

Hasonló előadás


Google Hirdetések