Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A tumorok és az immunrendszer kapcsolata A tumor képződés okai A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A tumorok és az immunrendszer kapcsolata A tumor képződés okai A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai."— Előadás másolata:

1 A tumorok és az immunrendszer kapcsolata A tumor képződés okai A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai

2 Daganat (tumor): - benignus (jóindulatú, pl. ciszta) - malignus (rosszindulatú) = RÁK

3 Normál szövet Jóindulatú tumor Rák Mi a rák?

4 „Jóindulatú” és „rosszindulatú” tumorok

5 A rák a szervezet legkülönbözőbb részein alakulhat ki Hasnyálmirigy Tüdő Gyomor Vastagbél Hasnyálmirigy epithél – karcinóma csont, izom – szarkóma leukocita – limfóma, leukémia stb.

6 TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA – Genetikai instabilitás – Onkogének – funkció szerzéses változás ‘gain of function’ – Tumor szuppresszor gének – funkció vesztéses változás ‘loss of function’ TUMOROK FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL A tumor-képződés okai

7 Szöveti sejt Malignus szöveti sejt ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA Mitogének Növekedési faktor receptorok Másodlagos messengerek Transzkripciós aktivátorok Sejtciklus gének ANTI-ONKOGÉNEK/ TUMOR SZUPPRESSZOROK INAKTIVÁCIÓJA Növekedés gátlók Transzkripciós represszorok Sejtciklus gátlók Programmozott sejt halál gének DNS helyreállító enzimek A TUMOR KIALAKULÁSÁNAK ÖSSZETETT FOLYAMATA Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése

8 TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA – Genetikai instabilitás – Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ – Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) TUMOROK FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL A tumor-képződés okai

9 Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció diszpláziás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma aberrációk Metasztatizáló colon carcinoma A tumor képződés „multi-hit” modelje Knudson A.G Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA TOLERANCIAIMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS Adenomatous polyposis coli (APC) - tumor szuppresszor gén, kolorektális karcinóma

10 TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA – Genetikai instabilitás – Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ – Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ – Pre-malignus – Malignus – Metasztázis képesség TUMOROK FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL A tumor-képződés okai

11 A neoplázia első lépése a sejtes transzformáció. A normál epitélium metapláziáját lapos epitéliummá a dohányzás okozta krónikus irritáció váltja ki. A neoplázia következő lépése. A normál cervikális lapos epitélium diszplasztikus lapos epitéliummá válik. A diszplázia kóros növekedésű epitélium, de megfordítható folyamat. normal lapos Diszplasztikus lapos normal metaplasztikus lapos GÉGECSŐ EPITÉLIUM CERVIKÁLIS EPITÉLIUM A sejtes transzformáció két potenciálisan visszafordítható folyamata, ami neopláziához vezethet: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

12 Tumor specifikus antigének (TSA) és tumor-asszociált antigének (TAA) Mutáns fehérjékből származó peptidek prezentációja Normál fehérjék over- expressziója és felisme rése (T-sejt felismerés) Csak embrionálisan aktív gének reaktivá- ciója Peptid Ag-ek prezen- Tációja MHCI Mutációk, ráksejtek kialakulása

13 Tumor antigének - kémiai vagy fizikai rákkeltők hatására kialakuló privát, egyedi sajátságokat mutatnak, pl. UV-sugárzás - vírus által előidézett – celluláris onkogének aktiválása pl. Burkitt limfóma – EBV leukémia – HTLV bőr és méhnyakrák – papilloma vírus Kaposi szarkóma – (HHV-8) - onkofetális tumorantigének pl. karcinoembrionális antigén (CEA) – 2-6 hónapos magzatok gyomorbél és máj sejtjeinek glikoproteinje – vastagbélrákban, hasnyálmirigyrákban alfa-fötoprotein (AFP) – 1-3 hónapos magzat májsejtjei termelik, szérumglobulin hasnyámirigyrák, májrák - szövetspecifikus differenciálódási tumorantigén pl. tirozinhidroxiláz – melanómában - pontmutációval kialakult tumorantogének pl. p53-ban, ras-ban

14 A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket

15 A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillance” Tolerancia kiváltása TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

16 APC TUMOR 1 JEL: Antigén VAN VAN 2 JEL: Kostimuláció VAN NINCS 3 JEL: Vészjel VAN NINCS

17 Hogyan küzd az immunrendszer a rák ellen? Dendritikus sejt CD8Tc Nyirok csomó T-helper B-sejt Tumor antigén Tumor sejt (Tumor antigén nélkül) Metasztázis

18 A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA IL-2 IFN CROSS PRIMING APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag

19 A TUMOR ELLENES TOLERANCIA KIVÁLTÁSA NINCS GYULLADÁS ÉS IL-12 TERMELÉS M1 macrophage: MHCII, CD80, 86 iNOS, M2 macrphage: arginase + IL – 12 HIÁNYÁBAN A DENDRITIKUS SEJTEK TOLERANCIÁT INDUKÁLNAK

20 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 VÉDELEM ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLYMENEKÜLÉS Genetikai instabilitás Immun- szelekció Treg cells TUMOR CD8 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VARIÁNSOK

21 TUMOR ANTIGÉNEK – Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen – Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció – Elfedés (masking) – az ellenanyag kötődés hatására nincs effektor funkció – Kis immunogenitás – pozitív szelekció, növekedési előny – Peptid antigének – a mutáció a Tc vagy Th epitópokat érinti ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ – Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció – Indirect prezentáció – hivatásos APC, oldott CD40 és CD40 ligand gátol – HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS – MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél – Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS – Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI

22 TUMOR EREDETŰ GÁTLÓ FAKTOROK Sok rákbetegben nő az opportunista fertőzések száma TGFβ - gátolja az immun sejtek aktivációját Csökkenti az MHCI expressziót gátolja az NK és CTL sejtek citotoxikus aktivitását Gátolja az ellenanyag termelést IL10 – immunszuppresszív Gátolja az MHCI expressziót és aTAP működését melanoma Sejteken Gátolja a DS-ek érését TUMOR EREDETŰ POTENCIÁLÓ FAKTOROK Angiogenezis faktorok – a tumor maga vagy immunsejtek termelik (pl TGFβ) A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI

23 Tumor- antigén adjuváns DS + Tag Tumor-spec. Tc DS-terápia Tumor-vakcinák Primer tumor Áttétek Tumor műtéti eltávolítása Immun- terápia Antitest-terápia A rák kezelése immunterápiával (Fontos az immuntolerancia áttörése) DS Tc antitest

24 AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja Tumor protein Tumor protein- derived peptide Anti-idiotipe Ab Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Irradiated tumor cell Heat shock protein Modified DC Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumor cell lysate Loaded DC ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY

25 A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK – Részt vesznek a transzformációban – Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok – Celluláris proto-onkogének  onkogének Ras, p53, Abl Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz – A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK – Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja – A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK – Immunogén, közös virális fehérjék – DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma – RNS vírusok – Retrovírusok HTLV ONKOFETALIS ANTIGÉNEK – A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás – Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus – Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma MEGVÁLTOZOTT GLIKOLIPIDEK – Gangliozid, vércsoporthoz kapcsolódó szénhidrátok, mucin SZÖVET SPECIFIKUS DIFFERENCIÁCIÓS ANTIGÉNEK – CD10/CALLA Common Acute Lymphoid Leukemia Antigen – Melanoma antigének


Letölteni ppt "A tumorok és az immunrendszer kapcsolata A tumor képződés okai A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai."

Hasonló előadás


Google Hirdetések