Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

T-sejt aktiváció. KÉREG (B sejt régió) KÉREG ALATTI (T sejt régió) VELŐ (plazmasejt régió) afferens (bevezető) nyirokér efferens (kivezető) nyirokér.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "T-sejt aktiváció. KÉREG (B sejt régió) KÉREG ALATTI (T sejt régió) VELŐ (plazmasejt régió) afferens (bevezető) nyirokér efferens (kivezető) nyirokér."— Előadás másolata:

1 T-sejt aktiváció

2

3 KÉREG (B sejt régió) KÉREG ALATTI (T sejt régió) VELŐ (plazmasejt régió) afferens (bevezető) nyirokér efferens (kivezető) nyirokér nyirokér elsődleges tüsző másodlagos tüsző a csíraközpontokkal tok tok alatti szinusz A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSE Vérkeringés !

4 DC vándorlása DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli !

5 A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ ANTIGÉN EREDETŰ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERNEK FEL AZ Y T Nincs T-sejt válasz oldott Ag Sejtfelszíni natív Ag Peptid antigének Sejtfelszíni MHC- peptid komplex T-sejt válasz Sejt felszíni peptidek APC ! !

6 A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja

7 A naiv T-sejtek aktivációja

8 A naiv T-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak. Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált

9 A T sejtek kostimulációja APC Th Signal 1 antigén & antigén receptor Signal 2 B7 CSALÁD (CD80 & CD86)CD28 AKTIVÁCIÓ A hivatásos antigénprezentáló sejtek (dendritikus sejt, makrofág, B- sejt) aktiváció hatására kostimuláló molekulákat fejeznek ki. A szöveti sejtek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat

10 1. A naiv T-sejtek kostimulációt igényelnek az aktivációjukhoz 2. Csak a hivatásos antigénprezentáló sejteken jelennek meg kostimulátor molekulák Csak a hivatásos antigénprezentáló sejtek képesek a naiv T-sejteket aktiválni (mind MHCI, mind MHCII esetében)

11 A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR antigén kapcsolaton kívül APC Kostimulátor nélkül APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel Antigén felismerés T-sejt válasz Nincs válasz, anergia T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció

12 DC vándorlása DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli

13 Éretlen DC Érett DC Elsődleges funkció Antigén felvétel Antigén prezentáció Fc és mannóz receptor expresszió ++- T-sejt kostimulátorok -, alacsony ++ MHCII féléletidő szám 10óra 1M >100óra 7M ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirokcsomóba érett DC-té differenciálódik

14 APC B7 CD28 APC CD40 APC A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD40L B7 AKTIVÁCIÓ

15 AZ ANTIGÉNT BEMUTATÓ ÉS T SEJTEK EGYÜTTMŰKÖDÉSÉT ADHÉZIÓS ÉS KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK SEGÍTIK * * * * * * B SEJT T SEJT MHCI – CD8 MHCII – CD4 CD40 – CD40L B7 – CD28

16

17 A T-SEJT AKTIVÁLÁS JELÁTVITELI FOLYAMATAI TCR ÉS KOSTIMULÁCIÓ CD4/8 koreceptorok CD28 kostimuláció EGYMÁST ERŐSÍTŐ JELPÁLYÁK

18

19

20 A TCR és a kostimuláló jel együttesen az IL-2 autokrin termelését okozza

21 Affinitás alacsony közepes magas közepes nincs jel nincs jel jelátvitel jelátvitel ααβαβγ βγ αβ γ αβ γγγγ AZ IL-2 RECEPTOR CSALÁD IL-2R IL-15RI IL-7R IL-9R IL-4RI Kis affinitásúNagy affinitású

22 IL-2 IL-2R  Nincs IL-2 termelés Kis affinitású βγ IL-2 receptor- A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 1. JEL NFAT kötődése az IL-2R  -lánc promoter régióhoz Nagy affinitású IL-2R megjelenése IL-2 IL-2R  1 Antigen Nyugvó T sejt IL-2R  IL-2R 

23 IL-2 IL-2R  1 Antigén 2 Kostimuláció 2. JEL Az AP-1 és az NF  B aktivációja háromszorosára emeli az IL-2 gén átírást Az IL-2 mRNS stabilizálódik és a citokin életideje szorosára nő Az IL-2 termelés összességében 100- szorosára nő Az immunszuppresszív szerek hatékonysága igazolja az IL-2 kiemelt szerepét az immunválaszban A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN

24 Az effektor T sejtek aktiválása APC T A NAIV T sejtek aktivációja az 1 és 2 jelek által nem elegendő az effektor funkció kiváltásához, de az aktivált T sejtek az autokrin IL-2 hatására effektor T sejtekké differenciálódnak Mind a nagy affinitású IL-2 receptor mind az IL-2 termelés az aktivált sejtekre jellemző IL-2 Effektor T sejt Klonális szelekció és differenciáció

25 T-sejt aktiváció Antigén+kostimuláció IL-2 termelés Nagy affinitású IL-2 Receptor megjelenése a sejtfelszínen IL-2 kiváltott T-sejt proliferáció

26 A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani

27 LOKALIZÁCIÓANTIGÉN FELVÉTEL MÓDJA MHC LOKALIZÁCIÓ ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ ANTIGÉN/ KÓROKOZÓ B-sejtnyirokszövet, perifériás vér BCR- közvetített endocitózis, pinocitózis MCII/CIIV Sejtfelszín (aktiváció) Kostimuláció Aktiváció hatására toxinok, vírusok, baktériumok, bármely fehérje Makrofágnyirokszövet, kötőszövet, testüregek fagocitózis Fc  R, CR MCII Sejtfelszín (aktiváció) Kostimuláció Aktiváció hatására intracelluláris baktériumok, egyéb patogének részecskék Éretlen DC epitélium, bőr, szövetek fagocitózis, Makro- pinocitózis, pinocitózis intracelluláris MCII kismértékűvírusok, allergének, baktériumok, lipidek, bármely fehérje Érő DCafferens nyiroknem jelentősintracelluláris CIIV kismértékű Érett DCNyirokcsomó T-sejtes terület nincssejtfelszínnagyon hatékony kostimuláció A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK

28 A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja

29 Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel második szignált, kostimulációt DE igényel antigénprezentációt, CD4+ segítő T-sejtek az MHCII-t ismerik fel, professzionális antigénprezentáló CD8+ citotoxikus T-sejtek az MHCI-t, minden magvas sejt A CD4+ effektor T-sejteket a B-sejtek vagy a makrofágok aktiválhatják

30 Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban T-sejt osztódás Differenciáció A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek Effektor T-sejtek felismerik az antigént A periférián Az effektor T- sejtek és leukociták a periférián az antigén helyére vándorolnak (a naiv, illetve az effektor T-sejtek más- más sejtfelszíni molekulákat, adhézios molekulákat, kemokin receptorokat fejeznek ki. )

31 T-sejt válasz naiv T-sejt: A nyirokcsomókba vagy lépbe szállított, prezentált (csak professzionális, DC) antigén felismerése (1.felismerés) Klonális osztódás Az immunválasz helyére vándorlás Effektor sejtté differenciálódás A prezentált (MHC-I bármely sejt) antigén újbóli felismerése (2.) Effektor funkciók (helper v citotoxikus) Memória sejt

32 NaivEffektor CD4 Főként DC +kostimuláció DC Makrofág B-sejt CD8 Főként DC +kostimuláció Minden magvas sejt T-sejt aktiváció

33 Naiv T-sejt aktiválás Klonális osztódás, Effektor sejtté differenciálódás Effektor sejt aktiváció Makrofág aktiváció Sejtes immunválasz Effektor sejt aktiváció B-sejt aktiváció Humorális immunválasz A naiv T-sejtek ‘klasszikus’ aktivátorai a dendritikus sejtek

34 DC

35 Effektor T sejt CD28 Co-receptor TcR IL-2 Epitél sejt Naiv T sejt Epitél sejt A klonálisan szelektált, osztódó és differenciált T sejtek ko- stimuláció hiányában is aktiválódnak Epithelial cell Effektor T sejt Sejtölés A differenciált T sejtek effektor programmja kostimuláció nélkül is aktiválható Ellentétben a naív T sejtek aktivációjával, amihez szükséges a kostimulációs jel, különben anergia alakul ki Effektor funkció vagy anergia?

36 kereszt prezentáció Hogyan ismerik fel a T-sejtek az intracelluláris patogéneket, ha a professzionális APC-k nem fertőződtek

37 A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA IL-2 IFN CROSS PRIMING APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag

38 AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja Tumor protein Tumor protein- derived peptide Anti-idiotipe Ab Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Irradiated tumor cell Heat shock protein Modified DC Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumor cell lysate Loaded DC ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY

39


Letölteni ppt "T-sejt aktiváció. KÉREG (B sejt régió) KÉREG ALATTI (T sejt régió) VELŐ (plazmasejt régió) afferens (bevezető) nyirokér efferens (kivezető) nyirokér."

Hasonló előadás


Google Hirdetések