Antigénbemutató sejtek, antigénfeldolgozás és antigénbemutatás

Az előadások a következő témára: "Antigénbemutató sejtek, antigénfeldolgozás és antigénbemutatás"— Előadás másolata:

1 Antigénbemutató sejtek, antigénfeldolgozás és antigénbemutatás
Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

2 ANTIGÉNEK ~ 107 B lymphocyta— a natív antigén közvetlen felismerése T lymphocyta— a feldolgozott antigén (peptidek) felismerése MHC-val együtt APC

3 SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS
T-sejt B-sejt T-sejt receptor B-sejt receptor Feldolgozott peptid (lineáris epitóp) Teljes molekula (konformációs epitóp) Antigén Bemutató Sejt MHC

4 Az antigének felosztása
fehérje, szénhidrát, lipid, nukleinsav, makromolekuláris kombinációk partikuláris, szolubilis forrás alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)

5 EXOGÉN ANTIGÉNEK

6 Antigénbemutató sejtek APC Dendritikus sejtek Makrofágok B lymphocyták . thy epithel

7 Antigénfelvétel (fagocitózis, endocitózis)
A professzionális APC-k sajátosságai Antigénfelvétel (fagocitózis, endocitózis) Az MHC II. –HLA DR, DQ, DP- expressziója A T lymphocyták stimulációja/kostimulációja

8 NEM ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK
EXOGÉN ANTIGÉN RECEPTOROK hatékonyság szénhidrát tartalmú ag Lektinek- mannóz R Ag- antitesttel fedve Fcg R Ag- antitesttel + komplementfaktorral v. csak komplementfaktorral fedve CR Makrofágok, dendritikus, thy epithel sejtek- „mindenevők”

9 B lymphocyták- „válogatnak”
ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK EXOGÉN ANTIGÉN RECEPTOROK Elvileg bármely antigén B-sejt R (felszíni antitest) B lymphocyták- „válogatnak”

10 B - sejt receptor: szelektál

11 MHC II érése Endoplazmás retikulumban INVARIÁNS  LÁNC
INVARIÁNS  LÁNC stabilizálja az MHC II-t INVARIÁNS  LÁNC Meg kell akadályozni, hogy az újonnan szintetizált saját fehérjék hozzákössenek

12 pH Sejtfelszín CLIP MHC II és peptidtartalmú vezikulumok fuzionálnak
MHC II + invariáns  lánc komplex invariáns  lánc részlegesen lebomlik: az MHC zsebét blokkolja CLIP

13 Class II associated invariant chain peptide (CLIP)

14 HLA-DM katalizálja a CLIP leválását
1. Peptid nélkül is stabil dimer 2. Feltölti peptiddel az MHC II-t(mint a TAP MHC I-nél) HLA-DM CLIP HLA-DM HLA-DR MHCII compartment

15

16 emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC II ~850 kb nem MHC-
DP DQ DQ DR DR R R 12 b2a2b1a1 b2a2b3 b1 a1 b a nem MHC- MHC gének

17 MHC II

18 APC Th (CD4) Exogén eredetű ag Peptid (10-24 as) MHC II
Felismerő sejt: Th (CD4) APC

19 T cell MHC-II DC

20 Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

21 MHC I + endogén peptid citotoxikus T limfocita
elpusztít Vírus peptid MHC I

22

23 Citoplazmában a fehérjék proteoszómákban bomlanak le

24 Proteoszóma A citoplazma saját és nem saját fehérjéi
FOLYAMATOSAN BOMLANAK LE A proteoszóma a fehérjéket a HIDROFÓB ÉS BÁZIKUS AMINOSAVAK után hasítja el és bocsátja a citoplazmába IFN

25 ENDOPLAZMÁS RETIKULUM
A citoplazmában keletkezett antigénpeptidek az újonnan keletkező MHC I-től helyileg elszeparáltak ENDOPLAZMÁS RETIKULUM Újonnan szintetizált MHC I CITOPLAZMA

26 ATP függő peptid transzport
SZELEKTIVITÁS: TAP a hidrofób és bázikus véggel rendelkező, 8-9 aminosavnyi peptideket preferálja.

27 MHC II génlókusz Proteaszóma 2 alegység MHC II Elengedhetetlen a peptidek előállításához, transzlokációjához és bemutatásához IFN indukálja

28 Az MHC I zsebében: 8 - 9 aminosavnyi peptidek
A C terminálisnál hidrofób aminosavak

29 MHC I érése és peptidkötése
Endoplazmás retikulum A peptid kötésére alkalmas konformációban stabilizálja az MHC I-et  2M A citoplazmából származó peptidek az MHC I-re kerülnek: a peptid integráns részévé válik TAP-1 TAP-2 TAP1-2 TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide CALNEXIN Az MHC I-et részlegesen hajtogatott konformációban tartja

30 Viruseredetű peptidek gyors megjelenése a fertőzött sejt felszínén
Tc Golgi dER Viruseredetű peptidek gyors megjelenése a fertőzött sejt felszínén MHC I felesleg a dER-ben

31 Az antigének felosztása
eredet alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)

32 minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó
MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása

33 Kémiai Nobel dij-2004

34

35

36 MHC I

37 Minden magvas sejt Tc (CD8) Endogén eredetű ag Peptid (8-9 as) MHC I
Felismerő sejt: Tcitot (CD8) Minden magvas sejt

38 A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS FUNKCIÓJA
minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

39 A biológiai lényeg: /antigén/peptid kötés—antigénprezentáció
EZT AZ MHC/PEPTID KOMPLEXET ISMERI FEL A T SEJT

40 MHC I MHC II peptid ligand peptid ligand .. ... .. .. ... .. .... ....
allél specifikus "zseb" a sejt által az endoszomákból termelt fehérjékbôl származó peptidek származó peptidek (8-9 aminosav) (10-24 aminosav)

41

42 Endogén antigén feldolgozás Exogén antigén feldolgozás
Patogén felvétele Sejten belül van bekebelezéssel Degradáció proteoszómában lizoszómában Antigén-MHC komplex formálás dER: TAP1-2 : antigénpeptideket az MHC I-hez kapcsolja Lizoszómális-endoszómális kompartment: invariáns  lánc - CLIP -HLA-DM: antigénpeptideket az MHC II-hez kapcsolja Bemutatás: sejtfelszínen Magvas sejtek Speciális antigénprezentáló sejtek (APC) Felismerés Tc sejtekkel Th sejtekkel

43

44 presents glycolipids to T cells
“3rd pathway” CD1= “MHC-I like molecule” presents glycolipids to T cells

45 MHC-I MHC-II zárt zseb nyitott zseb 8-9 aminosavas peptidek
11-20 amino acids

46 Bármely magvas sejt Professzionális antigénbemutató sejtek (dendritikus sejt, B sejt, makrofág) HLA-DP HLA-B HLA-DQ HLA-A HLA-C HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-A

47 az endogén antigéneket MHC-I -gyel CD8+ citotoxikus T sejteknek
ANTIGÉNBEMUTATÁS antigén feldolgozás (peptidekre bontás) antigén bemutatás T sejteknek az exogén antigéneket MHC-II-vel CD4+ helper T sejteknek az endogén antigéneket MHC-I -gyel CD8+ citotoxikus T sejteknek

48 PERSPEKTÍVA: EGYÉNRE TERVEZETT VAKCINA, IMMUNGENOMIKA
AZ ANTIGÉNBEMUTATÁS BIOLÓGIAI JELENTŐSÉGE ÉS FŐ JELLEGZETESSÉGE: állandó jelzés a külső és belső antigén-környezetről a keringő T sejteknek, szükség esetén aktiváció genetikailag meghatározott (MHC!) peptidbemutatás PERSPEKTÍVA: EGYÉNRE TERVEZETT VAKCINA, IMMUNGENOMIKA

49

50

51