Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

1 A krónikus hatások sajátos formái: Hatásuk az expozíció után csak hetekkel, hónapokkal, esetleg évekkel később alakul ki Hatásuk az expozíció után csak.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "1 A krónikus hatások sajátos formái: Hatásuk az expozíció után csak hetekkel, hónapokkal, esetleg évekkel később alakul ki Hatásuk az expozíció után csak."— Előadás másolata:

1 1 A krónikus hatások sajátos formái: Hatásuk az expozíció után csak hetekkel, hónapokkal, esetleg évekkel később alakul ki Hatásuk az expozíció után csak hetekkel, hónapokkal, esetleg évekkel később alakul ki Jellemző: az idő előrehaladtával a tünetek fokozódhatnak Jellemző: az idő előrehaladtával a tünetek fokozódhatnak A különböző mechanizmussal kialakult tünetek hatása összeadódhat (azaz az a hatások additívek, ill. szinergisták is lehetnek) A különböző mechanizmussal kialakult tünetek hatása összeadódhat (azaz az a hatások additívek, ill. szinergisták is lehetnek) Késői toxikus hatások

2 2 A késői toxikus hatások típusai genetikai állományra ható (genotoxikus) genetikai állományra ható (genotoxikus) daganatkeltő (karcinogén) daganatkeltő (karcinogén) utódokat károsító (teratogén) utódokat károsító (teratogén) immunrendszert károsító (immuntoxikus) immunrendszert károsító (immuntoxikus) idegrendszert károsító (neurotoxikus) idegrendszert károsító (neurotoxikus) endokrin rendszert befolyásoló („endokrin disruptor”) endokrin rendszert befolyásoló („endokrin disruptor”) Szerv-specificitás: Szerv-specificitás: kardio-, nefro-, hepato-, neurotoxikus hatások

3 3 - környezeti legjelentősebbek a mezőgazdaságban használt vegyszerek (herbicidek, peszticidek, inszekticidek, fungicidok, műtrágyák, termésnövelők) (herbicidek, peszticidek, inszekticidek, fungicidok, műtrágyák, termésnövelők) pl.: klorát alapanyagú peszticidek felhasználói körében daganatok, immunológiai eltérések gyakorisága nő és nephritis, ill. akut vesekárosodás, methemoglobinémia, hemoglobinuria és hemolízis is gyakoribb A késői toxikus hatások eredete

4 4 - munkahelyi az összes megbetegedések mintegy 4-8%-át jelentik Magyarországon évente mintegy új, munkahelyi eredetű daganatos eset A késői toxikus hatások eredete

5 5

6 6 DNS * kb. 10%-a tartalmaz fehérje szintézishez felhasznált kódot (GÉN) (b.é. regulátor szekvenciák) * kb. 10%-a tartalmaz fehérje szintézishez felhasznált kódot (GÉN) (b.é. regulátor szekvenciák) * kb. 3%-a expresszálódik (exon) * kb. 3%-a expresszálódik (exon)

7 7 Génexpresszió Courtesy The Protein Society

8 8 a génátírás (transzkripció) a génátírás (transzkripció)

9 9 Mutációk a DNS szerkezetében létrejövő eltérések

10 10 A mutáció szintjei molekuláris szint (mutációk) molekuláris szint (mutációk)  nukleotid csere  nukleotid deléció (törlés, kiesés)  nukleotid inzerció (behelyeződés) kromoszóma szint (klasztogén változások) kromoszóma szint (klasztogén változások)  szerkezeti változás  kromoszóma számbeli változás

11 11 A pontmutációk fajtái: báziscsere tranzíció (Pu/Pu, Py/Py) transzverzió (Pu/Py, Py/Pu) deléció, inzerció

12 12 Gén: egyetlen polipeptidlánc kódja Génmutáció: akár egyetlen báziscsere 'végzetes' lehet

13 13 UCAG U UUU Phenylalanine (Phe)UCU Serine (Ser)UAU Tyrosine (Tyr)UGU Cysteine (Cys) U UUC PheUCC SerUAC TyrUGC Cys C UUA Leucine (Leu)UCA Ser UAA STOP UGA STOP A UUG LeuUCG Ser UAG STOP UGG Tryptophan (Trp) G C CUU Leucine (Leu)CCU Proline (Pro)CAU Histidine (His)CGU Arginine (Arg) U CUC LeuCCC ProCAC HisCGC Arg C CUA LeuCCA ProCAA Glutamine (Gln)CGA Arg A CUG LeuCCG ProCAG GlnCGG Arg G A AUU Isoleucine (Ile)ACU Threonine (Thr)AAU Asparagine (Asn)AGU Serine (Ser) U AUC IleACC ThrAAC AsnAGC Ser C AUA IleACA ThrAAA Lysine (Lys)AGA Arginine (Arg) A AUG Methionine (Met) or START ACG ThrAAG LysAGG Arg G G GUU Valine ValGCU Alanine (Ala)GAU Aspartic acid (Asp)GGU Glycine (Gly) U GUC (Val)GCC AlaGAC AspGGC Gly C GUA ValGCA AlaGAA Glutamic acid (Glu)GGA Gly A GUG ValGCG AlaGAG GluGGG Gly G

14 14 pontmutációk eredménye: - csendes („degenerált kód” – redundancia) - csendes („degenerált kód” – redundancia) - aminosav változás - aminosav változás (oldallánc-típus – másodlagos fehérjeszerkezet - funkció) helytől függő hatás: (intergén régió / intron / exon / szabályozó szekvencia) leolvasási keretelmozdulás („frame-shift”) leolvasási keretelmozdulás („frame-shift”) a protein termék megváltozása a protein termék megváltozása biológiai aktivitás változás – fenotípus változás

15 15 Mutáns szokatlan, eltérő fenotípus szokatlan, eltérő fenotípus a mutációk mutánsokat hoznak létre a mutációk mutánsokat hoznak létre Normális Mutáns DNS változás következtében megváltozott fenotípus

16 16 normális hemoglobin  lánc első hat aminosav CTC ValineHistidine Thre.. Leucine Glutamic acid Proline CACCACCACCAC ValineHistidine Thre.. Leucine Valine Proline hemoglobin S  lánc első hat aminosav egyetlen nukleotid változása

17 17 sarlósejtes anémia sarlósejtes anémia (Sickle Cell Anemia) a hemoglobint kódoló gén megváltozott a hemoglobint kódoló gén megváltozott

18 18 a mutációk okai Spontán - termodinamikai 'instabilitás' Spontán - termodinamikai 'instabilitás'  véletlenszerű  kb. 1/100,000 a génmutáció esélye Indukált Indukált  mutagén hatásokra  sugárzások…DNS törések  UV sugárzás….timin dimerek  drogok…kromoszómatörések  Cigarettafüst… kémiai anyagok...

19 19 „Pontmutációs betegségek” Hemophilia Hemophilia  véralvadási faktor hiány Izomdisztrofia Izomdisztrofia  A dystrophin fehérje nem termelődik Neurofibromatosis Neurofibromatosis  jelátadás rosszul működik Aorta aneurizma Aorta aneurizma  Abnormális kollagén gyengíti az aortát

20 20 A mutáció típusai Germinális mutáció Germinális mutáció  a meiózis során keletkezik  az embrió minden sejtjét érinti Szomatikus mutáció Szomatikus mutáció  a mitózis során keletkezik  csak az érintett sejt utódsejtjeit érinti  rák - daganatok

21 21 „kereteltolódási” mutáció egyetlen nukleotid törlése (v. behelyezése) megváltoztatja a fehérjekód értelmét egyetlen nukleotid törlése (v. behelyezése) megváltoztatja a fehérjekód értelmét példa: THE CAT ATE THE RAT példa: THE CAT ATE THE RAT az első E törlése után: az első E törlése után: THC ATA TET HER AT THC ATA TET HER AT --- értelmetlen „kód” --- értelmetlen „kód”

22 22 Abnormális LDL Receptor ‘kereteltolódási’ (frame-shift) mutáció rossz fehérje keletkezéséhez vezet: funkciókiesés (STOP, v. csonka prot, v. más aminosavak) a: más aminosav (Tyr TAT - Cys TGT) b: pontmutáció Arg CGA STOP TGA STOP TGA c: inzerció+kereteltolódás, majd STOP

23 23 Magzati vizsgálatokkal meghatározhatók mutációk

24 24 Karcinogén daganatot indukáló anyag daganatot indukáló anyag megváltoztatja a DNS-t megváltoztatja a DNS-t nem változtatja meg a DNS-t nem változtatja meg a DNS-t mindennapi példák mindennapi példák  Cigarettafüst  Sugárzások  Vegyi anyagok  Drogok

25 25 Daganatkeltő hatások A karcinogének egy adott populációban szignifikánsan emelik a daganatok gyakoriságát 2 fő típus: Mutagén (genotoxikus) daganatkeltő hatások: Mutagén (genotoxikus) daganatkeltő hatások: a genetikai állományban továbbörökíthető, a DNS információtartalmát érintő elváltozásokat, mutációkat okoznak a genetikai állományban továbbörökíthető, a DNS információtartalmát érintő elváltozásokat, mutációkat okoznak Nem mutagén (epigenetikus) daganatkeltő hatások: Nem mutagén (epigenetikus) daganatkeltő hatások: modifikációk (azaz pl. a fehérjék térszerkezetének megváltoztatása) v. fehérjék expresszióváltozása útján hatnak modifikációk (azaz pl. a fehérjék térszerkezetének megváltoztatása) v. fehérjék expresszióváltozása útján hatnak

26 26 mutagén karcinogének: mutagén karcinogének: megváltoztatják a genotípust megváltoztatják a genotípust · típusos mutagén karcinogének az iniciátorok · hatásuk sztochasztikus, küszöbdózisuk nincs · a mutagén karcinogének MINDIG géntoxikusak Karcinogén hatások

27 27 Karcinogén hatások epigenetikus karcinogének : epigenetikus karcinogének : megváltoztatják a fenotípust · a DNS metiláltságát · génexpressziót · fehérjeszintézist · apoptotikus képességet · sejtfelszíni receptorokat · jelátvitelt · peroxiszóma proliferációt tipikus epigenetikus karcinogének a promóterek (kloroform, DDT, barbiturátok, hormonok) (kloroform, DDT, barbiturátok, hormonok) hatásuk determinisztikus, van küszöbdózisuk az epigenetikus karcinogének NEM géntoxikus ágensek

28 28 A sejtosztódást gének szabályozzák A sejtosztódást gének szabályozzák A szabályozó gének 4 osztálya: A szabályozó gének 4 osztálya: 1. Promóterek – proto-onkogének 2. Inhibítorok –szuppresszor gének – p53 3. Apoptózist szabályozó gének 4. DNS repair gének A karcinogenezis molekuláris háttere

29 29 szuppresszor gének sérülése/elvesztése szuppresszor gének sérülése/elvesztése proto-onkogének amplifikációja proto-onkogének amplifikációja apoptózis gének sérülése/elvesztése apoptózis gének sérülése/elvesztése DNS repair gének sérülése/elvesztése DNS repair gének sérülése/elvesztése A karcinogenezis központjában nem-letális genetikai hibák állnak

30 30 direkt ható karcinogének: direkt ható karcinogének:  alkilálószrek: Cyclophosphamide indirekt ható karcinogének: prokarcinogének indirekt ható karcinogének: prokarcinogének az anyag metabolitja karcinogén: aktváció szükséges (ultimate carcinogen)  Policiklikus szénhidrogének – benzpirán  Aromás aminok, festékek – benzidin  Természetes anyagok: pl. aflatoxin  Egyebek: Vinil klorid, terpentin, stb. Kémiai karcinogenezis

31 31 Kémiai karcinogenezis: Iniciáció Iniciáció  DNS hiba (pl. penzpirán) Promóció Promóció  Histologiai változás – (pl. terpentin - ko-karcinogén) Malignus transzformáció: Malignus transzformáció:  látható daganat – további DNS hibák

32 32 Örökletes tényezők: Örökölt „abnormális” gének (<5%) FAP – gén Chr5, polyposis  Adenocarcinoma colon FAP – gén Chr5, polyposis  Adenocarcinoma colon Retinoblastoma – Rb gén – (Chr13) Retinoblastoma – Rb gén – (Chr13) Neuroblastoma – (Chr17) Neuroblastoma – (Chr17) Triszómia 21 – Down’s syndrome – gyermekkori leukémiák Triszómia 21 – Down’s syndrome – gyermekkori leukémiák

33 33 sok örökletes betegség megnövekedett daganatkockázattal társul sok örökletes betegség megnövekedett daganatkockázattal társul  Típusok :  magas kromoszómális fragilitással járó szindómák  immunodeficienciával járó betegségek Örökletes tényezők:

34 34 A daganatkeltő hatás kritériumai Daganatkeltő: minden olyan ágens, ill. hatás, amely: a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot okoz vagy a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot okoz vagy szignifikánsan emeli az adott populációban létrejövő daganatok gyakoriságát szignifikánsan emeli az adott populációban létrejövő daganatok gyakoriságát

35 35

36 36 A daganat-kialakulás kockázatának becslése Ismert daganatkeltők listája: az ENSZ Nemzetközi Rákkutató Ügynöksége (IARC) rendszeresen összeállítja, ill. felújítja a rendelkezésre álló kísérletes és epidemiológiai adatok igen alapos kritikai elemzése alapján Ismert daganatkeltők listája: az ENSZ Nemzetközi Rákkutató Ügynöksége (IARC) rendszeresen összeállítja, ill. felújítja a rendelkezésre álló kísérletes és epidemiológiai adatok igen alapos kritikai elemzése alapján Ennek a listának a figyelembe vételével készülnek a nemzeti szabályozások, így a hazai is (lásd a kémiai biztonságról évi XXV. törvény és végrehajtási utasításainak vonatkozó mellékleteit) Ennek a listának a figyelembe vételével készülnek a nemzeti szabályozások, így a hazai is (lásd a kémiai biztonságról évi XXV. törvény és végrehajtási utasításainak vonatkozó mellékleteit) A primer daganat-prevenció egyik célja a hatékony kockázatkezeléssel a daganatok gyakoriságának jelentős csökkentése. A primer daganat-prevenció egyik célja a hatékony kockázatkezeléssel a daganatok gyakoriságának jelentős csökkentése.

37 37 IARC karcinogenitási kategóriák IARC 1: emberben epidemiológiai adatokkal is bizonyítottan daganatkeltő anyagok IARC 1: emberben epidemiológiai adatokkal is bizonyítottan daganatkeltő anyagok IARC 2A: Emberben valószínűleg daganatkeltő anyagok (állatkísérletekben bizonyított hatás, de a humán epidemiológiai adatok még nem elegendőek, vagy nem konkluzívak) IARC 2A: Emberben valószínűleg daganatkeltő anyagok (állatkísérletekben bizonyított hatás, de a humán epidemiológiai adatok még nem elegendőek, vagy nem konkluzívak) IARC 2B: Emberben feltehetően daganatkeltő anyagok (állatkísérletekben valószínű daganatkeltő hatás, humán epidemiológiai adatok hiányoznak, vagy elégtelenek) IARC 2B: Emberben feltehetően daganatkeltő anyagok (állatkísérletekben valószínű daganatkeltő hatás, humán epidemiológiai adatok hiányoznak, vagy elégtelenek) IARC 3.: Emberben daganatkeltés szempontjából nem besorolható anyag IARC 3.: Emberben daganatkeltés szempontjából nem besorolható anyag IARC 4.: nem rákkeltő IARC 4.: nem rákkeltő

38 38

39 39 DNS addukt bázispárosodás károsul – helytelen repair aktivitás – mutáció-kialakulás valószínű TCDD: 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (dioxin) TCDBF: 3-methylcholanthrene (3MC) és tetrachlorodibenzofuran (RAR!) BCB: polchlorinated biphenyl b-NF: b-naphthoflavone

40 40 INICIÁCIÓ PROMÓCIÓPROGRESSZIÓ Repair Apoptosis DNS-károsodás Proliferáció NORMÁLIS SEJT INICIÁLT SEJT FOKÁLIS LÉZIÓ RÁK A hepatokarcinogenezis fázisai

41 41 karcinogének felismerésének korlátai  számos ipari, mezőgazdasági és háztartási vegyi anyag igen alacsony koncentrációban van jelen  az élet során nagyszámú kémiai anyaggal exponálódunk  hosszú 'lag fázissal' (az expozíciót követően hosszú idő után) jelentkeznek a daganatos megbetegedések

42 42 Accumulation of mutations during tumor progression Loeb L.A. Cancer Res. 61: (2001)

43 43 'étkezési' karcinogenezis valószínűsíthető összefüggéseket találtak a daganatos megbetegedések megjelenési gyakorisága és a táplálkozási habitus között néhány asszociáció:  rost-szegény diéta -- colon ca  zsíros étrend -- emlő ca  bétel-levél rágás -- szájüregi ca

44 44 protektív anyagok ???? antioxidánsok ??? megerősítésre várnak  Beta-karotin  Vitamin C, E  Szelénium

45 45 Hormonális onkogenezis típusok: típusok:  neoplázia indukciója hormonnal  daganat hormonfüggősége malignitást indukáló hormonok malignitást indukáló hormonok  ösztrogén – emlő ca ???  diethylstilbestrol (DES) – vagina/méhrák

46  -estradiol acetochlor alachlor trans-resveratrol ösztrogén-szerű kémiai szerkezetek endokin hatások

47 47 ösztrogén + xenoösztrogén fitoösztrogén inaktív ER monomer aktív ER dimer transzkripciós faktor ösztrogén receptor (ER): sejtmagi fehérje DNS génátírás (transzkripció) mRNS NLS

48 48 Neopláziák hormon-függősége  daganatot nem okoz a hormon, de a daganatnövekedés hormon-függő  a daganatsejtek hormon-receptort termelnek amely köt a hormonnal és aktiválódik  a hormon-stimuláció hiánya lelassítja a daganatnövekedést, de meg nem állítja  példák: prosztata CAprosztata CA emlő CAemlő CA thyroid CAthyroid CA

49 49 Pathogenezis környezeti tényezők, vegyi anyagok, sugárzás, vírusok szomatikus sejtek genom-változása genom-változása Aktiváció: növekedést serkentő proto-onkogének Inaktiváció: tumor szuppresszor gének szuppresszor gének a megváltozott géntermékek expressziója és a normális géntermékek hiánya MALIGNUS NEOPLAZMA genetikai háttér


Letölteni ppt "1 A krónikus hatások sajátos formái: Hatásuk az expozíció után csak hetekkel, hónapokkal, esetleg évekkel később alakul ki Hatásuk az expozíció után csak."

Hasonló előadás


Google Hirdetések