A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA

Az előadások a következő témára: "A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA"— Előadás másolata:

1 A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA
PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZ.GYERMEKKLINIKA

2 A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja
- 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes - speciális típusok

3 Az 1-es típusú DM incidenciája ( 100,000 gyermek/év) Magyarország=9,5
Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000

4 Epidemiológia: 2-es tipus
A 2-es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban: Pima indiánok: 54% serdülőknél mexikói-amerikaiak: 21 % afro-amerikaiak : 69 % (!) japánok : % fehér amerikaiak : 34,5 % Pediatrics in Review 22:147,2001

5 Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása
(? Kiváltó esemény) Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása Örökölt hajlam Manifeszt immunológiai eltérések Progresszív inzulin elválasztás csökkenés Normál inzulin elváltozás Manifeszt diabetes Normál vércukor b-sejt tömeg C-peptid van C-peptid nincs Kor (év)

6 Stages in Development of Type 1 Diabetes
GENETICALLY AT RISK MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE BETA CELL MASS GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY “PRE”-DIABETES DIABETES TIME NEWLY DIAGNOSED DIABETES J. Skyler

7 Az 1-es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása
1. Genetikai tényezők 2. Környezeti tényezők 3. Humorális immun-markerek 4. Celluláris immun-mechanizmus

8 GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6-os kromoszóma HLA régiója
II osztály III osztály I osztály DP DN DO DQ DV DQ DR HSP70 TNF 21 C4 21 C4 Bf C2 B C E A F G B3/4 B2 A2 B1 A1 A B B2 A2 B B1 A1 B1 B2 A B B A A 2 1 a b 1 millió bázis pár Centromer

9 DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben (egészséges kontrollokkal összevetve) százalék

10 1-es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal) (Európai,afrikai és japán népességben) DR 3 4 7 9 8 DQA1 0501 0301 DQB1 0201 0302 0401 0402 0303 57 pozíció non-Asp Asp Heterodimer cis trans Faj európai afrikai japán

11 10 új 1-es típusú diabetes mellitusban
Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek rokonaiban Átlag populációban »3% »0.3% 10 új 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg

12 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten Monozigóta ikrek Testvérek HLA-azonos testvérek Diabeteses apa utódai Diabeteses anya utódai Szülõk Átlag populáció 36% ~7% 10-16%* 6%* 1%* 3%* % * Rizikó 25 éves korig HLA=human leukocyte antigen.

13 Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában
Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján: rubeola (cong.) 20%-os prevalencia b.) közvetlen szigetsejt destructió útján: mumps- Coxsackie B4- cytomegalo- rubeola vírus Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék) Psychés stressz

14 Tehéntej-fehérjék és 1-es típusú diabetes mellitus
Történelmi előzmény: Az 1960-as és 70-es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/ ről évi 7/ re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel való táplálása miatt.

15 Állatkísérletes adatok
spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntej-fehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent; diabeteses állatok (egér és patkány) serumában IgG típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók; ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 kDa betasejt-proteint.

16 Humán adatok - diabeteses gyermekek vérében az 1-es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók IgG és IgA típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok) - az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok)

17 A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben
Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok Éretlen bél-barrier Keringés BSA fragmentumok T h1- és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4) Öröklött hajlam Öröklött védettség ICA69 expresszió a -sejtfelszínen nincs expresszió Insulitis-sejt pusztulás nincs insulitis 1-es típusú DM /Akerblom HK 1996/

18 Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban
ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek IgG típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig) IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;“stiff man” syndrómában, praediabetesben IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban

19 Antitest összehasonlítások
ICA IAA 64-kd Elsõ publikáció ideje Antigén Vizsgáló módszer Újonnan diagnosztizált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-ban Egy antitest pozitív rokonság rizikója Perzisztálás a diagnozist követõen 1974 Még ismeretlen, való- színûleg több antigént tartalmaz (GAD, GM2-1) Indirekt immunfluor- eszcencia ~80% Közepesen magas Ritka 1983 Inzulin RIA ~60% Nagyon alacsony N/A 1982 GAD (publikáció: 1990), esetleg egyebek Immunprecipitáció ~80% Ismeretlen Igen

20 A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai
1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik. egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1-es típusú diabetes mellitus kiújul T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1-es típusú diabetes mellitus kialakulását a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”)

21 Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet játszó cytokinek
Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány) Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a b sejtet in vitro Insulitises elváltozás esetén jelen van Cytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókban A cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájára A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájára IL-1 Igen vagy 0 ? IL-2 Nem Igen IL-4 Nem Igen ? IL-6 Nem Igen ? IL-10 Nem Igen ? TNFa/b Igen IFNa Igen ? IFNg Igen ?

22 b-sejtek autoantigénjeire
Örökölt hajlam MHC Más gének Környezeti tényezõk Bakteriológiai Kémiai Fogékonyság Ellenállóképesség Fogékonyság Ellenállóképesség Pathogén Immunválasz Protektív b-sejtek autoantigénjeire reagáló T-sejtek Insulitis “Reguláló“ T-lymphocyták Rabinovitch 2OOO - b-sejt károsodás IDDM

23 A gyermekkori diabetes mellitus (DM) ,a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV) diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998) Vércukorszintek KÉV IGT DM Éhomi szint (mmol/l) ,1 - 7, > 7,0 2 órás postprand. szint >7, >11,1

24 Tünetek 1-es típus polyuria polydipsia polyphagia súlycsökkenés
enuresis nocturna 1-es típus I.9

25 Tünetek 2-es típus Megegyezhetnek az 1-es típus tüneteivel (ritka)
Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori ) I.10

26 Serum inzulin szintek Insulin (mU/l) Időpontok 70 60 50 40 30 20 10
Normál inzulin-szint átlag Intenziv inzulin th. átlag Étkezések 60 50 Insulin (mU/l) 40 30 20 10 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 Időpontok Reggeli Ebéd Vacsora Pótvacsora Polonsky et al. 1988

27 Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben
1. (initialis) stádium - kis dózisú inzulin infusio i.v. (ketoacidosis esetén) - gyorshatású inzulin 6 óránként s.c. 2. (remissziós) stádium - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2-3x s.c. - fix inzulin keverék naponta 2x s.c. 3. (totális diabetes) stádium - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt - fix inzulin keverék reggel és este, ebéd előtt gyorshatású inzulin

28 Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6-14 év) diabeteses gyermekekben
1. stádium, mint A/1. pont 2. stádium, mint A/2. pont 3. stádium - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt - intenzív inzulin kezelés (gyorshatású inzulin naponta 3x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2x: reggeli előtt és lefekvéskor)

29 rizikófaktorai - elhízás, obezitás - mozgáshiány
A 2-es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai - öröklött hajlam - elhízás, obezitás - mozgáshiány

30 (I.) A 2-es típusú diabetes pathogenezise
A normoglikaemia fenntartásának akadályai: - a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége - csökkent inzulin szintézis és elválasztás - csökkent inzulin receptor aktivitás (izom és zsírszövet) - csökkent perifériás glukóz felvétel

31 A 2-es típusú diabetes pathogenezise (II.)
Fontosabb következmények: perifériás inzulin rezisztencia csökkent insulin szekréció fokozott hepatikus glukóz produkció

32 A gyermekkori DM diagnózisa
Diabeteses tünetek + random vércukorszint:  11,1 mmol/l (az étkezési idöponttól függetlenül) vagy éhomi vércukorszint  7,0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után) 2-órás vércukorszint  11,1 mmol/l OGTT-t követöen majd autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás

33 Az 1-es és 2-es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban
1-es típus 2-es típus Életkor bármikor gyermekkorban serdülőkorban Kezdet akut, súlyos enyhe vagy súlyos Inzulinelválasztás minimális változó Inzulin szenzitivitás normális csökkent Inzulin függőség permanens nincs Öröklés poligén poligén Gyakoriság % % (etnikumtól függő) Társulás Elhízással nem igen Acanthosis nigr.-al nem igen Autoimmunitással igen nem

34 A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY)
Jellemzői: hyperglykaemia már gyermekkorban, autosom, domináns öröklés (2-3 generáció) az első 5 évben nem inzulin-függő csökkent inzulin elválasztás nincs súlyos ketosis

35 Egyéb speciális típusok
cystás fibrosishoz társuló diabetes thalassaemiához társuló diabetes (magas Fe-szint) malnutritiohoz társuló diabetes WOLFRAM syndroma (diab.insip.,opticus atrophia, surditás és diab. mell.) Prader-Willi syndroma

36 A gyermek- és serdülőkori 2-es típusú diabetes terápiája
- diéta - mozgás, sport, életmódváltás - glucosidase inhibitor (Glucobay) - sz.e. metformin - sz.e. inzulin Pediatrics in Review 22: 147, 2001

37 Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben
1. Napi energia szükséglet számítása: 0-12 éves korban 1000 kcal.(alap) + életév x 100 kcal 12 éves kor felett lányok: kcal/nap; fiúk: kcal/nap

38 Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.)
2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) : Szénhidrát % Fehérje % (albuminuria esetén < 10%) Zsír % (telített-telítetlen zsírsavak aránya (1:1)

39 Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.)
3. További fontos szempontok - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás - koleszterin max. 300 mg/nap - fokozott rostbevitel - gyakori étkezés (5-6 x naponta) - az étkezési időpontok betartása - a családi étkezési szokások figyelembevétele

40 Akut szövődmények: Diabeteses ketoacidosis
Okai: abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio Jellemzői: hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos metabolikus acidosis

41 Ketoacidosis : tünetek
nausea, hányás, hasfájás száraz bőr és szájnyálkahártya, kipirult arc, hypotensio, tudatzavar I.13

42 Akut szövődmények: Hypoglykaemia Tünetei:
idegesség, remegés, gyengeség, izzadás fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet eszméletvesztés I.12

43 Diabetes szövődmények
Késői, krónikus szövőd-mények Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség I.11

44 A gyermekkori DM gondozása
Rendszeres ellenőrzés ( HbA1c, növekedés, súly-gyarapodás) Otthoni önkontroll (glukométer) Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria, ABPM, szemészet ) Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia, pajzsmirigy betegségek) EDUKÁCIÓ (folyamatos)

45 „A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött
„A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének.” Hetényi Géza, 1958