Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Semmelweis Kutatóegyetem

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Semmelweis Kutatóegyetem"— Előadás másolata:

1 Semmelweis Kutatóegyetem
Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit 2010. november 19.

2 Személyre Szabott Orvoslás
A beteg klinikumát, genomikáját és a rá ható környezeti tényezők összességét, valamint a betegsége egyedi jellemzőit integrálja és ezek alapján: alcsoportokat képez választja ki a legoptimálisabban ható gyógyszert állítja föl a legmegfelelőbb terápiás stratégiát az egyes alcsoportok bizonyos betegségekre való hajlama meghatározásával segíti elő a megelőzést, a korai stádiumban elkezdett kezelést

3 Áttekintés A személyre szabott orvoslás definíciója
Hajtóerők, várakozások Feltételek Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

4 Hatástalan terápiák Vérnyomáscsökkentők 10-30%
ACE gátlók $390 millió– $1.2 milliárd Szívgyógyszerek % Béta blokkolók $345 millió – $575 millió Anti depresszánsok % SSRI $2.3 milliárd – $5.8 milliárd Cholesterin csökkentők % Statinok $3.8 milliárd – $8.8 milliárd Asthma gyógyszerek % Beta-2-agonisták $560 millió – $1.0 milliárd

5 Mellékhatások • Kb. 100,000 halál/év az USA-ban
• 6. vezető halálok az USA-ban • A betegek kb. 67%-a már tapasztalta • Fokozza a non-complience-t

6 Technológiai fejlődés
20. század végének genomikai forradalma Human Genom Project befejezése (2000) „Csupán” 28 ezer gén – vs 100 ezer DNA microarray Új generációs sequenálás „$ 1000 Genom” Amivel „senki nem számolt”: 28 ezer gén – 20 millió SNP Gének harmadának funkciója tisztázatlan Deléciók, duplikációk, CNV-k szerepe Epigenetika Forrás: Jose de Leon, Pharm Res 59 (2009) alapján

7 Társadalmi várakozások- I.

8 Társadalmi várakozások- II.
Egészségügyi költségmegtakarítás Forrás: Business Insights: Expanding Applications of Personalized Medicine, 2009; és PriceWaterHouse Coopers

9 2009-ben több mint 2000 cég folytatott K+F-et
A gyógyszeripari kutatás megháromszorozódott az elmúlt 25 évben: ben 85 mrd USD volt Termékek száma a fejlesztésben 1985-ben 531, 2009-ben több mint 2000 cég folytatott K+F-et És az eredmény…?

10

11 Új alternatívak feltűnése: a gyógyszeripar eddigi válasza
Personalized medicine driven? NCE‘s Low NCE light Orig Biological Device driven Implant, inhaler, patch cytostatics, steriles, antibiotics Biosimilars Combinations Competition / price pressure Modified / sustained release Manufacturing driven Formulation driven API driven products Hormons, Stability, polimorphs, salts … Commodity generics High Attrition / risk of ROI Low High

12 Reaktiv orvoslás Reaktív orvoslás Betegség súlyosság
Újabb gyógyszerváltás Gyógyszer váltás Betegség súlyosság Gyógyszer választás Diagnózis Reaktív orvoslás Idő

13 Preventív orvoslás Hatékony orvoslás Betegség súlyosság
Optimális gyógyszer Diagnózis/Prognózis Betegség súlyosság Monitorozás Szűrés Predispozíció Hatékony orvoslás Idő

14 Mi fog történni? A SZSZO alkalmazza a farmakogenomika adta lehetőségeket és túllépi „az egy mindenkinek” megközelítést” Az SZSZO a betegségek prevencióját és minél korábbi kezelését tűzi ki célul A laboratóriumi orvoslásé lesz a vezető szerep „A disease signature ” –k lesznek a jövő biomarkerei, melyek adatok ezreiből állnak A gyógyszergyárak stratégiái is a „disease signature” –re irányulnak

15 MA EZ MARADÉKTALANUL MEGVALÓSUL? NEM
A jelen SZSZO lehetőségei kimerülnek a Pharmacogenomikában Kíváló kezdet - De hiányzik a technológia, ami a predikcióhoz és a prevencióhoz szükséges lenne

16 A mérési technológia limitálja az SZSZO elterjedését
Az SZSZO szakadék A mérési technológia limitálja az SZSZO elterjedését Nem rendelkezünk olyan mérési metodikákkal, melyek az emberi test biokémai változásait olyan érzékenységgel tudnák követni, amely kielégíti az SZSZO igényeit

17 Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

18 Magyarország ma - SWOT Erősségek
Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia) Példaértékű biobankok Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok) Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika) Gyengeségek Lemaradás a hozzáférhető technológia terén Együttműködések hiánya (ipar, egyetemek, intézmények, nemzetközi együttműködések) Szűkös K+F források Finanszírozó nehezen alkalmazkodik az új trendekhez Szakemberek/kutatók/orvosok. laikusok ismerete egyenlőtlen Laboratóriumok minőségbiztosítása nem egységes Lehetőségek Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice részévé válhatnak Genetikai teszteket beépítése a gyógyszerek alkalmazása során a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző megbetegedések és neurológia területén is alkalmazható SzSzO Együttműködések erősítése Új finanszírozási rendszer kialakítása Új nemzetközi együttműködések Orvos és betegképzés fejlesztése Veszélyek A területen működők érdekei nem egyeznek (klinikus-finanszírozó, gyógyszeripar-finanszírozó, diagnosztikai laboratórium és finanszírozó) A fejlesztések mögül elmarad az állami szerepvállalás Rossz finanszírozási, támogatási szerkezet miatt a fejlesztések elmaradnak Orvosok/betegek újításokkal szembeni ellenállása Társadalmi támogatás hiánya, az ellátottakra nehezedő túlzott anyagi teher Az alap és szakellátásban dolgozó orvosok nem tudnak lépést tartani a genomikai fejlesztésekkel Genomikai NTP

19 Erősségek Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia)
Példaértékű biobankok Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt (klinikusok, kutatók, gyógyszergyárak) Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok) Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika) Genomikai NTP

20 Lehetőségek Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice”
Genomikai NTP Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice” részévé válhatnak Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző betegedések és neurológia/psychiátria területén is alkalmazható lesz az SzSzO Genetikai tesztek – gyógyszerek együttes fejlesztése a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében Akadémia –ipar együttműködések erősítése Új finanszírozási rendszer kialakítása Új típusú nemzetközi együttműködések (biobankok, közös adatbázisok és projektek) Orvos és betegképzés fejlesztése

21 Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek – Mire van szükségünk? Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

22 Az SZSZO a klinikai gyakorlatban
egyes tesztek Hatékonyság Herceptin – emlőrák Cetuximab – colon tumor Prevenció BRCA1/2 - emlő és petefészek tumor profilaktikus tamoxifen és sebészet Biztonság VKOR/CYP2C9 – warfarin adagolás

23 Az SZSZO a klinikai gyakorlatban 2010 - Multiplex tesztek
MammaPrint Microarray-alapú prognosztikai teszt ,emlő rákban 70 gén mRNS expressziós mintázatát vizsgálja AlloMap qPCR-alapú 11 gén expressziós profilját néző teszt, mely segíti a klinikust azon betegek kiválasztásában, akik be fogják tudni fogadni a transzplantátumot Tissue of Origin Microarray technologia, mely a daganat áttét génjének mRNS expressziós mintázatának vizsgálatával a leggyakoribb tumort azonosítani tudja

24 SZSZO a Neurológiában és Pszichiátriában
Hatékonyság Fájdalom csillapítók: CYP2 D6 Sclerosis multiplex: interferon-beta antitest (MXA) Alpha glucosidase hiány: Myozyme Duchenne MD: 48-51 exon deléció: exon skipping Kóros stop codon: Ataluren (PTC124) Biztonság Clopidogrel – emelkedett CV rizikó - CYP2C19 Statinok – neuro-myopathia? Atypusos antipsychotikumok – metabolikus syndroma? Antidepressivumok: metabolikus syndroma?

25

26 Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek – Mire van szükségünk? Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

27 A Semmelweis Egyetem hozzájárulása az SZSZO fejlesztéséhez
Phenomikai kihívás – részletes klinikai adatbázisok Biobank építés Biomarker kutatásba való bekapcsolódás Laboratóriumi diagnosztika fejlesztése – „co-development” az iparral Klinikai vizsgálatok Oktatás (graduális – postgraduális) – felkészítés a paradigma váltásra

28 A Prevenciós Modul Kutatócsoportjai
MTA-SE Gyulladásbiológiai és Immungenomikai Kutatócsoport SE I. Gyermek Klinika Anyagcsere Betegségek Szűrőlabor, SE CellScreen AKK Tömegspektrometr. Kutatócsoport SE Kardiológiai Központ Kutatócsoport A Prevenciós Modul Kutatócsoportjai MTA-SE Neurokémiai Munkacsoport SE Neurológiai Klinika Kutatócsoport SE Molekuláris Neurológiai Központ Kutatócsoport

29 Bizonyíték, biztonság szükségessége és szerepe a gyógyszerek használatánál
Bizonyítékokon alapuló orvoslás / bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat („evidenced based medicine”) Személyre szabott/ individualizált orvoslás („personalized medicine”) 1: Ismereteiben optimalizált (a tanulmányok, klinikai vizsgálatok alapján a legjobb következtetés levonás): EBM 2: Individualizált, personalized medicine, egyénre/betegre szabott gyógyszerterápia

30 A különbözőség kezelése egy klinikai kérdés megválaszolásában
Nem vagyunk egyformák! (= különbözőek vagyunk) Statisztikai megközelítés Individuális megközelítés Releváns egyéni jellegzetességek azonosítása Nagy számok törvénye „Megatrial” – RCT többezer beteggel Hatásellenőrzés az egyénnél Statisztikailag értelmezhető és értelmezendő eredmények Individuálisan értelmezhető és értelmezendő eredmények

31 Az egyénre szabott orvoslás lehetősége: a nem statisztikai válasz?
Statisztikai következtetés: 12 vizsgálat alapján: nagy a vizsgálatok közötti heterogenitás, összességében nem igazolható egyértelmű előnyös vagy káros hatás Személyre szabott következtetés: Azonosíthatók olyan egyéni jellegzetességek, melyek alapján előre jelezhető az adott betegnél, hogy az adott kezeléstől majd előnyös vagy káros hatás várható

32 Személyre szabott orvoslás
KÉRDÉS Személyre szabott orvoslás Bizonyítékokon alapuló orvoslás (EVIDENCE BASED MEDICINE) ?

33 Neurológiai Klinika hypothesise
Bizonyítékokon alapuló személyre szabott orvoslás (EVIDENCE BASED MEDICINE) Statisztikai (valószínűségi) adatokon nyugvó döntés (ha nincs pontosabb bizonyíték) Személyre szabott döntés (ahol ez jó bizonyítékok alapján lehetséges) Bereczki D. et al.

34 Betegség klasszifikáció Molekuláris Medicina Univerzumának Középpontja
Prevenció Beteg menedzsment Célzott Th. Betegség klasszifikáció Gén expresszió Predikció BIOLÓGIAI MINTA Klinikai vizsgálatok Gén sequencia Protein profil A Biológiai Minta a Molekuláris Medicina Univerzumának Középpontja

35 NEUROLÓGIA/PSYCHIÁTRIA
GYERMEKGYÓGYÁSZAT SE –Biobank Hálózat Stroke Parkinson Huntigton Neuromusc kórképek Schizophrenia Depresszió Koraszülött Diabetes mellitus Vese betegségek Migrain Leukaemia Anyagcsere bet. . CARDIOVASCULARIS OBESITÁS ASTHMA

36 * * * Tumor suppressor (e.g. p53)
Személyre szabott stratégia a terápiában (genetikailag polimorf szereplőkkel) * * * ABC transzporterek (ATP-Binding Casette) A gyógyszerhatás környezeti hatásokon és genetikailag meghatározott jellegzetességeken keresztül érvényesül. A citosztatikum genetikailag heterogén ABC transzportereken át jut be a sejtekbe, ahol (pl) genetikailag heterogén tumor suppressor géneken (pl. p53) át hat és genetikailag heterogén p450 enzimek metabolizálják. P450 gyógyszer metabolizáló enzimek Tumor suppressor (e.g. p53) Falus A et al. 36

37 Gyerek ALL CVCVCVV CVCVCVV Kemoterápia: daunorubicin
Példánkban (gyerek ALL) daunorubicin több komponensű hálózati rendszeren hat a p53-ra. A komponensek között több genetikailag polimorf elem van (az egyszerűség kedvéért csak két allélt tüntetünk fel mindegyiknél --világos és sötétzöld pontmutációk-SNP). Kemoterápia: daunorubicin ABC transzporter: ABCB1 P53 Gyerek ALL Path 0 37

38 Patient 1 SNPNP 1 + 2 3 4 5 6 7 ND 8 9 Az egyes számú betegnél piros vonalak mutatják a hatás lefutását. Oldalt nyolc (kétváltozós) SNP-t tüntetünk fel. A + jelek az adott beteg SNP mintázatát mutatják. 38

39 Patient 2 SNPNP 1 + 2 3 4 5 6 7 ND 8 9 A második betegnél más SNP kombinációk, más, hosszabb gyógyszerhatás útvonalat jelentnek. Minthogy a 3. és a 9. számú világoszöld SNP az ABCB1 génjében található, eszerint ennek az enzimnek a genetikai jellegzetessége dönti el, hogy a gyógyszer mennyire és milyen gyorsan hat. 39

40 Génexpressziós microarray eredmények egér kísérletben
Asthma genomika – Typus 0 Biomarker Génexpressziós microarray eredmények egér kísérletben Tradicionális analízis: intenzív génexpressziós változások minden időpontban a microarray adatokon elvégzett Self Organizing Map cluster-elemzés egyértelműen kimutatta az első (az allergénre adott korai választ képviselő) csoport génexpressziós mintázatának határozott elkülönülését a második és a harmadik csoporttól. A korábban a légúti gyulladás alfejezetben már ismertetett, az első csoportban megfigyelt kezdeti erőteljes neutrophil infiltrációval összhangban e csoport génexpressziós mintázata leginkább akut, nem atópiás gyulladásos és kemotaktikus válaszban közreműködő géneket tartalmaz. Megnövekedett expressziót mutató mikroRNS-e: miR-135b, miR-139-3p, miR-155, miR-21, miR-21*, miR-449a, miR-449c, miR-582-3p, miR-689, miR-711 Falus A et al. 40

41 Gene Set Enrichment Analysis
1. csoport, korai időpontban emelkedettebb expresszió 3. csoport, késői időpontban emelkedettebb expresszió Asthma genomika 41

42 Fordított összefüggés a PON1 aktivitás és az asthma tüneteinek súlyossága között
8 páciens vizsgálata 3 különböző időpontban 0. nap: súlyos tünetekkel kórházba érkezés után rögtön vérvétel az iv. corticosteroid (80 mg methylprednisolon) adása előtt 4. nap: váltás az iv. corticosteroidról orális corticosteroidra (16 mg methylprednisolon) 10. nap: a kórházi kezelés vége Szalai et al Br J Pharmacol. 2008;153: Tolgyesi et al International Immunology 2009; 21:967-75 42

43 A galektin-1 és interleukin-2 receptor β új haplotípusának
asszociációja autoimmun myasthenia gravissal Korra és nemre történő korrekciót követően a galektin -1 rs SNP szignifikánsan korrelál myasthenia gravissal Klinikai állapot p Exponentiation of B (Exp(B)) MG 0.022 0.701 Anti-AChR pozitivitás 0.019 0.3 Thymus pathológia jelenléte 0.037 0.691 De: szignifikáns az rs galektin-1 és rs IL2R béta interakció is (p:0.014, Exp(B): 0.805) A galektin-1 és ILR2ß két SNP-jének haplotípus asszociációja 2.3 x emeli a betegség megjelenésének valószínűségét Pál et al. J Neuroimmunol Epub.

44 Interleukin-4 receptor α rs polymorphismusa csökkenti az IL4-re való válaszkészséget myasthenia gravisban Genotype p Exp(B)a CI (95%) IL4R I75V AA (I75/I75) AG (I75/V75) GG (V75/V75) 0.183 1.23 0.396 1.15 0.2 1.25 AA AG and GG 0.739 1.08 0.455 0.827 0.704 1.1 GG AA and AG 0.023 1.76 0.021 1.919 0.075 1.68 Az IL-4 receptor IL4-re való csökkent válaszkészségét eredményező I75V polymorphismus hozzájárul a MG patomechanizmusához és meghatározza a betegség prognózisát Pál et al: közlés folyamatban

45 Tömegspektrometria-vezérelt sebészeti beavatkozások – 0 Typusú Biomarker
In-situ szövettani vizsgálat nem megoldott tumor rezekciós beavatkozásoknál Fagyasztott metszet lassú, pontatlan, nem ad egyértelmű választ Valósidejű, in-situ tömegspektrometria Sebészeti eszközhöz kapcsolható Azonnali választ ad Pontossága összemérhető a klasszikus hisztológiáéval Foszfolipid markerek Szignál transzdukcióban részt vevő molekulák (pl. PIP, PIP2) Kísérleti felépítés In-vivo bevatkozás és adatkiértékelés főkomponens analízissel (PCA) Takáts Z. et al.

46 A szerotononin-2A receptor gén rs polimorfizmus G/G genotípusa esetén a téli depresszió 9-szeres gyakorisággal jelenik meg a normál populációhoz képest Ez a genotípus az elsődlegesen választandó antidepresszáns típusát is meghatározza Molnár E et al Eur Neuropsychopharmacol. 2010;9:

47 eNOS 298 kodon SNPösszevetése a vízilabda olimpiai válogatott
és egészséges kontrol egyének szívfunkciójával Kontrol Vízilabda válogatott Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp 70 60 50 40 Jobb kamrai ejekciós frakció (cMRI) % LV EF VL: 57.0± ±4.0 Kontrol: 60.2±6.3 – 60.2±3.4 (%) LV EDVi VL: ± ±13.6 Kontrol: 92.1± ±14.6 (mL/m2)) LV ESVi VL: 48.9±9.6 – 47.2±7.5 Kontrol: 36.8±7.4 – 35.6±8.4 (mL/m2) LVMi VL: 70.0± ±15.9 Kontrol: 60.1±11.7 – 57.1±14.0 (g) P<0.05 Lux et al, Eur Heart J ESC Abstract Suppl 2010

48 Hazai populációban a CYP2C19 *2 genotypus megoszlása
575 egyén 354 stroke – 221 kontrol Minor allél gyakoriság magyar populációban: 12,8% Molnár MJ et al.

49 Érdekcsoport Érdekek és elvárások Fontosság
Neurodegeneratív kórképek Asthma bronchiale Gyors és pontos, lehetőség szerint a tünetek megjelenése előtti diagnózis Korai diagnózis megállapítása, prevenció Pszichiátriai betegségek (depresszió, anxietas, drog abúzus) Responderek azonosítása, metabolikus sy. veszély detektálása Terápia optimalizálás, susceptábilitási tényezők azonosítása Cerebrovascularis, cardiovascularis betegségek A thrombocyta aggregáció gátló és statin th-t befolyásoló genetikai tényezők azonosítása A nem kívánt mellékhatások kivédése Cardiovascularis betegségek és obesitás Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamosító genomikai tényezők azonosítása Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamos betegek szelekciója Szteroid-rezisztens nephrosis sy. Immunogen és genetikusan determinált nephrosis sy. differenciálása Terápia optimalizálás

50 Biomarker kutatás neurodegeneratív megbetegedésekben – Typus 0 Biomarker
Korai diagnózis - követés Lipid/peptid/protein markerek neurodegenerativ betegségekben Kliniko-kémiai és MRI diagnosztikai módszerek Stratégia Szövettani metszet tömegspectrometriás és szövettani vizsgálata A biológiai anyagokban a szövet specifikus markerek azonosítása A marker in-vivo detektálása MRI-vel Takáts Z, Molnár MJ

51 A hangulatzavarok genomikája
Útanalízisek a depresszió, szorongásos zavarok kardiovaszkuláris rizikó kialakulásában szerepet játszó faktorok azonosítására, ehhez gén x gén interakciók, gén x környezet interakciók, fMRI vizsgálatok Gyógyszerek, kábítószerek hatásai a génexpresszióra Génexpressziós profil vizsgálata microchippel Egyetemi doktori Farmakológia szakvizsga Oktatás az OTKI-ban: pszichofarmakológia Kutatói pálya TDK, PhD, hazai, külföldi laborok, mentor Céltudatosan, elszántan Alkalmazott Nemzetközi (el)ismertség (új erdmény, publikációk, impakt) Bagdy Gy et al.

52 Szív- és érrendszeri rizikó vizsgálata kistérségi populációban
Célcsoport: 8000 felnőtt lakos Módszer: Health Interview Survey (HIS) Health Examination Survey (HES) EKG, echocardiográfia, rizikóbecslés alapján szív CT/MRI Regiszter - biobank CV rizikó és hirtelen szívhalálra hajlamosító genotípusok vizsgálata Utánkövetés: - Prospektív HIS és HES - Alacsony, közepes rizikójú panaszos esetben szív CT plakk analízis, „triple role-out” vizsgálatok Várható haszon: Első közép-európai mért eredmények egy kistérség teljes populációjának CV állapotáról A szív CT szerepének vizsgálata adott populáció primer és secunder prevenciójában Csatlakozás nemzetközi adatbázisokhoz Merkely et al.

53 Valóság és Science Fiction
Középtávon nem reális elképzelések : - a legtöbb felírt gyógyszer a beteg genotípusához fog igazodni - a genomika teljes betekintést enged a komplex emberi megbetegedések biológiai hátterébe

54 Valóság és Science Fiction
Reális elképzelések : - a genotípusok meghatározása csökkenti a gyógyszerekkel kapcsolatos nem kívánt események arányát - az orvostudomány több ágában a genomikai ismeretek jobb orvosi kezelést tesznek lehetővé (onkológia, immunológia, pszichiátria, neurológia) Feltétel: a klinikusok és alapkutatók az akadémiai szféra munkatársai az akadémiai szféra és az ipari szereplői közötti hatékonyabb együttműködés!

55 Köszönöm megtisztelő figyelmüket!


Letölteni ppt "Semmelweis Kutatóegyetem"

Hasonló előadás


Google Hirdetések