Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Semmelweis Kutatóegyetem Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit 2010. november 19.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Semmelweis Kutatóegyetem Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit 2010. november 19."— Előadás másolata:

1 Semmelweis Kutatóegyetem Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit november 19.

2 Személyre Szabott Orvoslás A beteg klinikumát, genomikáját és a rá ható környezeti tényezők összességét, valamint a betegsége egyedi jellemzőit integrálja és ezek alapján: –alcsoportokat képez –választja ki a legoptimálisabban ható gyógyszert –állítja föl a legmegfelelőbb terápiás stratégiát –az egyes alcsoportok bizonyos betegségekre való hajlama meghatározásával segíti elő a megelőzést, a korai stádiumban elkezdett kezelést

3 Áttekintés A személyre szabott orvoslás definíciója Hajtóerők, várakozások Feltételek Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

4 Hatástalan terápiák Vérnyomáscsökkentők 10-30% ACE gátlók $390 millió– $1.2 milliárd Szívgyógyszerek 15-25% Béta blokkolók $345 millió – $575 millió Anti depresszánsok 20-50% SSRI $2.3 milliárd – $5.8 milliárd Cholesterin csökkentők 30-70% Statinok $3.8 milliárd – $8.8 milliárd Asthma gyógyszerek 40-70% Beta-2-agonisták $560 millió – $1.0 milliárd

5 Mellékhatások Kb. 100,000 halál/év az USA-ban 6. vezető halálok az USA-ban A betegek kb. 67%-a már tapasztalta Fokozza a non-complience-t

6 Technológiai fejlődés 20. század végének genomikai forradalma –Human Genom Project befejezése (2000) „Csupán” 28 ezer gén – vs 100 ezer –DNA microarray –Új generációs sequenálás –„$ 1000 Genom” Amivel „senki nem számolt”: –28 ezer gén – 20 millió SNP –Gének harmadának funkciója tisztázatlan –Deléciók, duplikációk, CNV-k szerepe –Epigenetika Forrás: Jose de Leon, Pharm Res 59 (2009) alapján

7 Társadalmi várakozások- I.

8 Egészségügyi költségmegtakarítás Forrás: Business Insights: Expanding Applications of Personalized Medicine, 2009; és PriceWaterHouse Coopers Társadalmi várakozások- II.

9 A gyógyszeripari kutatás megháromszorozódott az elmúlt 25 évben: 2009-ben 85 mrd USD volt 1985-ben 531, 2009-ben több mint 2000 cég folytatott K+F-et Termékek száma a fejlesztésben És az eredmény…?

10

11 Attrition / risk of ROI Low NCE‘s API driven products Formulation driven Manufacturing driven High Competition / price pressure Low High Commodity generics Modified / sustained release Hormons, Stability, polimorphs, salts … Combinations NCE light Orig Biological Device driven Implant, inhaler, patch cytostatics, steriles, antibiotics Biosimilars Új alternatívak feltűnése: a gyógyszeripar eddigi válasza Personalized medicine driven?

12 Reaktiv orvoslás Diagnózis Gyógyszer választás Gyógyszer váltás Újabb gyógyszerváltás Idő Reaktív orvoslás Betegség súlyosság

13 Preventív orvoslás Szűrés Predispozíció Diagnózis/Prognózis Optimális gyógyszer Idő Hatékony orvoslás Betegség súlyosság Monitorozás

14 Mi fog történni? A SZSZO alkalmazza a farmakogenomika adta lehetőségeket és túllépi „az egy mindenkinek” megközelítést” Az SZSZO a betegségek prevencióját és minél korábbi kezelését tűzi ki célul A laboratóriumi orvoslásé lesz a vezető szerep „A disease signature ” –k lesznek a jövő biomarkerei, melyek adatok ezreiből állnak A gyógyszergyárak stratégiái is a „disease signature” – re irányulnak

15 NEM MA EZ MARADÉKTALANUL MEGVALÓSUL? A jelen SZSZO lehetőségei kimerülnek a Pharmacogenomikában Kíváló kezdet - De hiányzik a technológia, ami a predikcióhoz és a prevencióhoz szükséges lenne

16 Az SZSZO szakadék A mérési technológia limitálja az SZSZO elterjedését Nem rendelkezünk olyan mérési metodikákkal, melyek az emberi test biokémai változásait olyan érzékenységgel tudnák követni, amely kielégíti az SZSZO igényeit

17 Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

18 Magyarország ma - SWOT Erősségek Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia) Példaértékű biobankok Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok) Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika) Gyengeségek Lemaradás a hozzáférhető technológia terén Együttműködések hiánya (ipar, egyetemek, intézmények, nemzetközi együttműködések) Szűkös K+F források Finanszírozó nehezen alkalmazkodik az új trendekhez Szakemberek/kutatók/orvosok. laikusok ismerete egyenlőtlen Laboratóriumok minőségbiztosítása nem egységes Lehetőségek Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice részévé válhatnak Genetikai teszteket beépítése a gyógyszerek alkalmazása során a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző megbetegedések és neurológia területén is alkalmazható SzSzO Együttműködések erősítése Új finanszírozási rendszer kialakítása Új nemzetközi együttműködések Orvos és betegképzés fejlesztése Veszélyek A területen működők érdekei nem egyeznek (klinikus-finanszírozó, gyógyszeripar-finanszírozó, diagnosztikai laboratórium és finanszírozó) A fejlesztések mögül elmarad az állami szerepvállalás Rossz finanszírozási, támogatási szerkezet miatt a fejlesztések elmaradnak Orvosok/betegek újításokkal szembeni ellenállása Társadalmi támogatás hiánya, az ellátottakra nehezedő túlzott anyagi teher Az alap és szakellátásban dolgozó orvosok nem tudnak lépést tartani a genomikai fejlesztésekkel Genomikai NTP

19 Erősségek Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia) Példaértékű biobankok Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt (klinikusok, kutatók, gyógyszergyárak) Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok) Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika) Genomikai NTP

20 Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice” részévé válhatnak Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző betegedések és neurológia/psychiátria területén is alkalmazható lesz az SzSzO Genetikai tesztek – gyógyszerek együttes fejlesztése a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében Akadémia –ipar együttműködések erősítése Új finanszírozási rendszer kialakítása Új típusú nemzetközi együttműködések (biobankok, közös adatbázisok és projektek) Orvos és betegképzés fejlesztése Genomikai NTP Lehetőségek

21 Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek – Mire van szükségünk? Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

22 Hatékonyság Herceptin – emlőrák Cetuximab – colon tumor Prevenció BRCA1/2 - emlő és petefészek tumor profilaktikus tamoxifen és sebészet Biztonság VKOR/CYP2C9 – warfarin adagolás Az SZSZO a klinikai gyakorlatban egyes tesztek

23 Az SZSZO a klinikai gyakorlatban Multiplex tesztek MammaPrint Microarray-alapú prognosztikai teszt,emlő rákban 70 gén mRNS expressziós mintázatát vizsgálja AlloMap qPCR-alapú 11 gén expressziós profilját néző teszt, mely segíti a klinikust azon betegek kiválasztásában, akik be fogják tudni fogadni a transzplantátumot Tissue of Origin Microarray technologia, mely a daganat áttét génjének mRNS expressziós mintázatának vizsgálatával a leggyakoribb 15 tumort azonosítani tudja

24 SZSZO a Neurológiában és Pszichiátriában Hatékonyság –Fájdalom csillapítók: CYP2 D6 –Sclerosis multiplex: interferon-beta antitest (MXA) –Alpha glucosidase hiány: Myozyme –Duchenne MD: exon deléció: exon skipping Kóros stop codon: Ataluren (PTC124) Biztonság –Clopidogrel – emelkedett CV rizikó - CYP2C19 –Statinok – neuro-myopathia? –Atypusos antipsychotikumok – metabolikus syndroma? –Antidepressivumok: metabolikus syndroma?

25

26 Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek – Mire van szükségünk? Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

27 A Semmelweis Egyetem hozzájárulása az SZSZO fejlesztéséhez Phenomikai kihívás – részletes klinikai adatbázisok Biobank építés Biomarker kutatásba való bekapcsolódás Laboratóriumi diagnosztika fejlesztése – „co- development” az iparral Klinikai vizsgálatok Oktatás (graduális – postgraduális) – felkészítés a paradigma váltásra

28 A Prevenciós Modul Kutatócsoportjai SE Kardiológiai Központ Kutatócsoport MTA-SE Neurokémiai Munkacsoport MTA-SE Gyulladásbiológiai és Immungenomikai Kutatócsoport SE Molekuláris Neurológiai Központ Kutatócsoport SE Neurológiai Klinika Kutatócsoport SE I. Gyermek Klinika Anyagcsere Betegségek Szűrőlabor, SE CellScreen AKK Tömegspektrometr. Kutatócsoport

29 Bizonyíték, biztonság szükségessége és szerepe a gyógyszerek használatánál Bizonyítékokon alapuló orvoslás / bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat („evidenced based medicine”) Személyre szabott/ individualizált orvoslás („personalized medicine”)

30 A különbözőség kezelése egy klinikai kérdés megválaszolásában Nem vagyunk egyformák! (= különbözőek vagyunk) Statisztikai megközelítés Nagy számok törvénye „Megatrial” – RCT többezer beteggel Statisztikailag értelmezhető és értelmezendő eredmények Individuális megközelítés Releváns egyéni jellegzetességek azonosítása Hatásellenőrzés az egyénnél Individuálisan értelmezhető és értelmezendő eredmények

31 Az egyénre szabott orvoslás lehetősége: a nem statisztikai válasz? Statisztikai következtetés: 12 vizsgálat alapján: nagy a vizsgálatok közötti heterogenitás, összességében nem igazolható egyértelmű előnyös vagy káros hatás Személyre szabott következtetés: Azonosíthatók olyan egyéni jellegzetességek, melyek alapján előre jelezhető az adott betegnél, hogy az adott kezeléstől majd előnyös vagy káros hatás várható

32 KÉRDÉS Bizonyítékokon alapuló orvoslás (EVIDENCE BASED MEDICINE) Személyre szabott orvoslás ?

33 Neurológiai Klinika hypothesise Bizonyítékokon alapuló személyre szabott orvoslás (EVIDENCE BASED MEDICINE) Személyre szabott döntés (ahol ez jó bizonyítékok alapján lehetséges) Statisztikai (valószínűségi) adatokon nyugvó döntés (ha nincs pontosabb bizonyíték) Bereczki D. et al.

34 Protein profil Gén expresszió Gén sequencia A Biológiai Minta a Molekuláris Medicina Univerzumának Középpontja Betegség klasszifikáció Klinikai vizsgálatok Predikció Célzott Th. Beteg menedzsment Prevenció BIOLÓGIAI MINTA

35 NEUROLÓGIA/PSYCHIÁTRIA OBESITÁSASTHMA CARDIOVASCULARIS GYERMEKGYÓGYÁSZAT Koraszülött Diabetes mellitus Vese betegségek Migrain Leukaemia Anyagcsere bet.. SE –Biobank Hálózat Stroke Parkinson Huntigton Neuromusc kórképek Schizophrenia Depresszió

36 Személyre szabott stratégia a terápiában (genetikailag polimorf szereplőkkel) ABC transzporterek (ATP-Binding Casette) Tumor suppressor (e.g. p53) P450 gyógyszer metabolizáló enzimek * * * Falus A et al.

37 Path 0 Kemoterápia: daunorubicin ABC transzporter: ABCB1 P53 CVCV CVV Gyerek ALL

38 Patient 1 SNP NP ND 8+ 9+

39 SNP NP ND Patient 2

40 Génexpressziós microarray eredmények egér kísérletben Tradicionális analízis: intenzív génexpressziós változások minden időpontban Megnövekedett expressziót mutató mikroRNS-e: miR-135b, miR-139-3p, miR-155, miR-21, miR-21*, miR-449a, miR- 449c, miR-582-3p, miR-689, miR- 711 Asthma genomika – Typus 0 Biomarker Falus A et al.

41 Gene Set Enrichment Analysis 1. csoport, korai időpontban emelkedettebb expresszió 3. csoport, késői időpontban emelkedettebb expresszió Asthma genomika

42 Fordított összefüggés a PON1 aktivitás és az asthma tüneteinek súlyossága között 8 páciens vizsgálata 3 különböző időpontban 0. nap: súlyos tünetekkel kórházba érkezés után rögtön vérvétel az iv. corticosteroid (80 mg methylprednisolon) adása előtt 4. nap: váltás az iv. corticosteroidról orális corticosteroidra (16 mg methylprednisolon) 10. nap: a kórházi kezelés vége Szalai et al Br J Pharmacol. 2008;153: Tolgyesi et al International Immunology 2009; 21:967-75

43 Klinikai állapotp Exponentiation of B (Exp(B)) MG Anti-AChR pozitivitás Thymus pathológia jelenléte Korra és nemre történő korrekciót követően a galektin -1 rs SNP szignifikánsan korrelál myasthenia gravissal De: szignifikáns az rs galektin-1 és rs IL2R béta interakció is (p:0.014, Exp(B): 0.805) A galektin-1 és ILR2ß két SNP-jének haplotípus asszociációja 2.3 x emeli a betegség megjelenésének valószínűségét Pál et al. J Neuroimmunol Epub. A galektin-1 és interleukin-2 receptor β új haplotípusának asszociációja autoimmun myasthenia gravissal

44 Interleukin-4 receptor α rs polymorphismusa csökkenti az IL4-re való válaszkészséget myasthenia gravisban GenotypepExp(B) a CI (95%)pExp(B) a CI (95%)pExp(B) a CI (95%) IL4R I75V AA (I75/I75) AG (I75/V75) GG (V75/V75) IL4R I75V AA AG and GG IL4R I75V GG AA and AG Az IL-4 receptor IL4-re való csökkent válaszkészségét eredményező I75V polymorphismus hozzájárul a MG patomechanizmusához és meghatározza a betegség prognózisát Pál et al: közlés folyamatban

45 Tömegspektrometria-vezérelt sebészeti beavatkozások – 0 Typusú Biomarker In-situ szövettani vizsgálat nem megoldott tumor rezekciós beavatkozásoknál –Fagyasztott metszet lassú, pontatlan, nem ad egyértelmű választ Valósidejű, in-situ tömegspektrometria –Sebészeti eszközhöz kapcsolható –Azonnali választ ad –Pontossága összemérhető a klasszikus hisztológiáéval –Foszfolipid markerek ↓ –Szignál transzdukcióban részt vevő molekulák (pl. PIP, PIP2) Kísérleti felépítés In-vivo bevatkozás és adatkiértékelés főkomponens analízissel (PCA) Takáts Z. et al.

46 A szerotononin-2A receptor gén rs polimorfizmus G/G genotípusa esetén a téli depresszió 9-szeres gyakorisággal jelenik meg a normál populációhoz képest Ez a genotípus az elsődlegesen választandó antidepresszáns típusát is meghatározza Molnár E et al Eur Neuropsychopharmacol. 2010;9:

47 eNOS 298 kodon SNPösszevetése a vízilabda olimpiai válogatott és egészséges kontrol egyének szívfunkciójával LV EF VL:57.0± ±4.0 Kontrol:60.2±6.3 – 60.2±3.4 (%) LV EDVi VL: 112.6± ±13.6 Kontrol: 92.1± ±14.6 (mL/m2)) LV ESVi VL: 48.9±9.6 – 47.2±7.5 Kontrol: 36.8±7.4 – 35.6±8.4 (mL/m2) LVMi VL: 70.0± ±15.9 Kontrol: 60.1±11.7 – 57.1±14.0 (g) Lux et al, Eur Heart J ESC Abstract Suppl 2010 P<0.05

48 Hazai populációban a CYP2C19 *2 genotypus megoszlása 575 egyén 354 stroke – 221 kontrol Minor allél gyakoriság magyar populációban: 12,8% Molnár MJ et al.

49 ÉrdekcsoportÉrdekek és elvárásokFontosság Neurodegeneratív kórképek Asthma bronchiale Gyors és pontos, lehetőség szerint a tünetek megjelenése előtti diagnózis Korai diagnózis megállapítása, prevenció Pszichiátriai betegségek (depresszió, anxietas, drog abúzus) Responderek azonosítása, metabolikus sy. veszély detektálása Terápia optimalizálás, susceptábilitási tényezők azonosítása Cerebrovascularis, cardiovascularis betegségek A thrombocyta aggregáció gátló és statin th-t befolyásoló genetikai tényezők azonosítása A nem kívánt mellékhatások kivédése Cardiovascularis betegségek és obesitás Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamosító genomikai tényezők azonosítása Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamos betegek szelekciója Szteroid-rezisztens nephrosis sy. Immunogen és genetikusan determinált nephrosis sy. differenciálása Terápia optimalizálás

50 Biomarker kutatás neurodegeneratív megbetegedésekben – Typus 0 Biomarker Korai diagnózis - követés –Lipid/peptid/protein markerek neurodegenerativ betegségekben –Kliniko-kémiai és MRI diagnosztikai módszerek Stratégia –Szövettani metszet tömegspectrometriás és szövettani vizsgálata –A biológiai anyagokban a szövet specifikus markerek azonosítása –A marker in-vivo detektálása MRI-vel Takáts Z, Molnár MJ

51 A hangulatzavarok genomikája Útanalízisek a depresszió, szorongásos zavarok kardiovaszkuláris rizikó kialakulásában szerepet játszó faktorok azonosítására, ehhez gén x gén interakciók, gén x környezet interakciók, fMRI vizsgálatok Gyógyszerek, kábítószerek hatásai a génexpresszióra Génexpressziós profil vizsgálata microchippel Bagdy Gy et al.

52 Célcsoport:8000 felnőtt lakos Módszer:Health Interview Survey (HIS) Health Examination Survey (HES) EKG, echocardiográfia, rizikóbecslés alapján szív CT/MRI Regiszter - biobank CV rizikó és hirtelen szívhalálra hajlamosító genotípusok vizsgálata Utánkövetés: - Prospektív HIS és HES - Alacsony, közepes rizikójú panaszos esetben szív CT plakk analízis, „triple role-out” vizsgálatok Várható haszon:Első közép-európai mért eredmények egy kistérség teljes populációjának CV állapotáról A szív CT szerepének vizsgálata adott populáció primer és secunder prevenciójában Csatlakozás nemzetközi adatbázisokhoz Szív- és érrendszeri rizikó vizsgálata kistérségi populációban Merkely et al.

53 Valóság és Science Fiction Középtávon nem reális elképzelések : - a legtöbb felírt gyógyszer a beteg genotípusához fog igazodni - a genomika teljes betekintést enged a komplex emberi megbetegedések biológiai hátterébe

54 Valóság és Science Fiction Reális elképzelések : - a genotípusok meghatározása csökkenti a gyógyszerekkel kapcsolatos nem kívánt események arányát - az orvostudomány több ágában a genomikai ismeretek jobb orvosi kezelést tesznek lehetővé (onkológia, immunológia, pszichiátria, neurológia) Feltétel: –a klinikusok és alapkutatók –az akadémiai szféra munkatársai –az akadémiai szféra és az ipari szereplői közötti hatékonyabb együttműködés!

55 Köszönöm megtisztelő figyelmüket!


Letölteni ppt "Semmelweis Kutatóegyetem Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit 2010. november 19."

Hasonló előadás


Google Hirdetések