Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 1 Mellékhatások azonosítása a klinikai gyógyszerfejlesztés során Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 1 Mellékhatások azonosítása a klinikai gyógyszerfejlesztés során Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai."— Előadás másolata:

1 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 1 Mellékhatások azonosítása a klinikai gyógyszerfejlesztés során Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék Semmelweis Egyetem Budapest

2 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 2 Klinikai farmakológia (KF) helye az orvostudományban Farmakológia Betegellátás Klinikai farmakológia Próbálkozás Farmakológiai alapú gy. kezelés Kórtani ismeretek Betegségmodellek Preklinikai FD és FK mérések Toxikológia KF alapú gyógyszerkezelés Humán FD és FK mérések Bizonyítékon alapuló gyógyszerkezelés Összehasonlító klinikai vizsgálatok ++ + Kezelés eredménye: haszon/rizikó * FD=farmakodinámia; FK=farmakokinetika

3 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 3 KLINIKAI FARMAKOLÓGIA R Különböző kezelések Klinikai kisérletEgyedi terápia Bizonyíték

4 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 4 Gyógyszerminőség összetevői Terápiás minőség Farmakológiai hatások Farmakokinetikai viselkedés Biológiai hasznosíthatóság Kiszerelés minősége In vitro hatóanyag felszabadulás Kiszerelésenként azonos összetétel, ható- és vivőanyag tartalom Gyógyszerek biológiai tulajdonságai és gyógyszerészeti minősége

5 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 5 Gyógyszerek életútja Új vegyület preklinikai farmakológiai toxikológiai vizsgálatok Kísérleti gyógyszer fázis I fázis II fázis III vizsgálatok Forgalmazott gyógyszer fázis IV: prospektív, randomi-zált, összehasonlító és forgalombahozatal utáni megfigyelési és ellenôrzô vizsgálatok Követő gyógyszer össze- hasonlító biológiai hasznosít- hatósági vagy farmako- dinámiás vizsgálatok Mellékhatás-jelentés S Z A B A D A L O M Adatkizárólagosság

6 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 6 Nemkívánatos események (NE) Meghatározások  Nemkívánatos esemény (NE), (adverse event): azon fizikai és pszichés tünetek, melyeknek összefüggése a vizsgált gyógyszerrel nem bizonyított. Ide sorolják a túladagolással kapcsolatos eseményeket is  Nemkívánatos reakció (NR) (adverse reaction): az összefüggés bizonyított. Kizárólag az engedélyezett dózistartományban észlelt eseményekre vonatkozik  Mellékhatás: az orvosi gyakorlatban elterjedt pontatlan kifejezés, mely mindkét fogalmat fedi NR NE

7 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 7 Súlyos nemkívánatos esemény (NE) (Serious Adverse Event, SAE)  A nemkívánatos esemény, vagy reakció súlyos (serious) minősítése arra utal, hogy az esemény idején a vizsgálati alany halálos veszedelemben, életveszélyes állapotban volt  A minősítés nem olyan eseményre utal, amely ha súlyosbodik, feltételezhetően halálhoz vezethetett volna  Severity (súlyos, erős): a mellékhatások intenzitási skálájában használatos kifejezés, függetlenül attól, hogy a mellékhatás életveszélyes-e, vagy sem (Megfelelő elkülönítő, magyar kifejezés nem ismert!)

8 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 8  Súlyos NE-k ismérvei  halál  életveszélyes (közvetlen életveszély áll fenn)  kórházi ellátást vagy annak meghosszabbítását igényli  huzamosan fennmaradó vagy szignifikáns alkalmatlanságot okoz  végleges pathológiai vagy funkcionális károsodást okoz, vagy ezek elhárítása orvosi beavatkozást igényel  új rosszindulatú tumor megjelenése  congenitális anomália vagy születési ártalom  túladagolás Nemkívánatos események (NE) jelentése

9 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 9 Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR)  Ismert (súlyos) mellékhatás (Suspected Adverse Reaction): a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása esetén bekövetkező kedvezőtlen és nem kívánt reakció, amely összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel  Nem várt mellékhatás (Unexpected adverse reaction): olyan mellékhatás, amely jellegében, kimenetelében vagy súlyosságát tekintve eltér a korábban leírt nemkivánatos reakcióktól  még nem törzskönyvezett vizsgálati készítmény esetén a vizsgálók részére összeállított ismertetőben (Investigator’s Brochure)  már törzskönyvezett készítmény esetén az alkalmazási előírásban leírt mellékhatástól

10 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 10 Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, Biztos: olyan reakció, mely  reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben  megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának  bizonyítható az adagolás befejezését követő hatáscsökkenéssel (dechallenge), illetve a reakció újra jelentkezésével az adagolás ismétlését követően (rechallenge)

11 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 11 Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, Valószínű: olyan reakció, mely  reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben  megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának  bizonyítható az adagolás befejezését követő hatáscsökkenéssel (dechallenge) és nem magyarázható meg kielégítően a beteg klinikai állapotával

12 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 12 Lehetséges: olyan reakció, mely  reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben  megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának  de következhet a beteg klinikai állapotából,  illetve, melyet a párhuzamosan végzett egyéb kezelések is okozhatnak Kétséges:  bármely reakció, mely nem elégíti ki a fenti követelményeket Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975.

13 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 13 Mellékhatások okozati értékelése IdőEgyéb ok De-challenge Elvonás Re-challenge Új adagolás Biztos +-++ Valószínű +-+? Lehetséges ++? Valószínűtlen -+ Feltételes* ???? Értékelhetetlen Elégtelen információ *Szignál: új, eddig ismeretlen mellékhatásra utaló megfigyelés, információ

14 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 14 Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12,  A Karch és Lasagna kritériumok kiválóak akut toxicitások megítéléséhez,  de nem nyújtanak kielégítő támpontot késői mellék-hatások ok-okozati összefüggéseinek kiderítéséhez

15 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 15 Classification of ARs ( Edwards & Aronson. Lancet. 2000;356: )

16 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 16 Farmakovigilancia  Mindazon tevékenységek összessége (jogalkotó, gyógyszerügyi hatóság, forgalombahozatali engedély jogosultja, egészségügyi dolgozók részéről), amely a biztonságosabb gyógyszeralkalmazást célozza.  Cél  felismerés, megelőzés  a populáció védelme a mellékhatásoktól  a betegek leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelése  individualizált kezelés

17 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 17 Farmakovigilancia nemzetközi rendszerének kialakulása  1967: WHO, nemzetközi mellékhatás monitorozás rendszerének létrehozása  1978: Uppsala Monitoring Centre  1995: EMEA (European Medicine Evaluation Agency)

18 Módosított jogszabályok REGULATION (EU) No 1235/2010 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL –of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use, Regulation (EC) No 726/2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, and Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products 1235/2010/EU rendelet, amely a 726/2004/EK (CAP, EMA) és 1394/2007/EK (fejlett terápia) rendeleteket módosítja → közvetlenül hatályos, átültetést nem igényel Életbe lépett: január 1. Hatályos: július 2-től Hazai jogalkotás: nem kell új jogszabályt alkotni, csak alkalmazni.

19 Farmakovigilancia direktiva DIRECTIVE 2010/84/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL –of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 2010/84/EU IRÁNYELVE (2010. december 15.) az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek a farmakovigilancia tekintetében történő módosításáról Életbe lépett: január 20; Hatályos: július 21. Hazai jogalkotás: jogalkotást igényel, átültető szabályokat kell alkotni → 18 hó

20 Farmakovigilancia direktiva  Farmakovigilancia rendszer szükségessége: forgalomba hozott gyógyszerek mellékhatásainak megelőzése,felismerése és felmérése érdekében, mivel a gyógyszerek teljes biztonságossági profilja csak azután válik ismertté, hogy forgalomba hozták azokat.  Mellékhatás meghatározása: ne csak a gyógyszerek szokásos adagolása mellett, engedélyezett alkalmazásából eredő, hanem a gyógyszerelési hibákból, valamint a forgalombahozatali engedélyben nem szereplő felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatásai is beletartozzanak, beleértve a gyógyszer helytelen használatát és az azzal való visszaélést is.  Gyógyszermellékhatás gyanúja elegendő ok a bejelentésre: „feltételezett mellékhatás” kifejezés alkalmazása

21 Good Vigilance Practice GVP-modulok MODULE IFarmakovigilancia rendszer és minőségügyi rendszere MODULE IIFarmakovigilancia rendszerek törzsdokumentációja MODULE IIIFarmakovigilancia inspekciók MODULE IVAuditok MODULE VKockázatkezelési rendszerek MODULE VIEgyedi mellékhatások kezelése és jelentése MODULE VIIIdőszakos gyógyszerbiztonsági jelentések MODULE VIIIEngedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat MODULE IXEngedélyezés utáni gyógyszerhatékonysági vizsgálat MODULE XSignal detekció és információ kezelés MODULE XIFolyamatos előny-kockázat értékelés, hatósági intézkedések és a nyílvánosság tájékoztatása MODULE XIIGyógyszerbiztonsággal kapcsolatos Uniós eljárások (Referrals) MODULE XIIIOktatóanyagok és kommunikációs eszközök MODULE XIVRizikócsökkentés hatékonysága MODULE XVKrízis kezelés

22 Kinek kell farmakovigilancia rendszert működtetnie?  Ügynökség (EMA)  Nemzeti hatóságok (NCAs)  Forgalomba hozatali engedély jogosultjai (MAHs)

23 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 23 NE-k jelentési kötelezettsége  A jelentés mindig orvostól, gyógyszerésztől indul  Sürgősségi jelentés forgalombahozatal után: ismeretlen súlyos vagy ismert, de szokatlan súlyosságú NE-kre vonatkozik (lehető leggyorsabban, az észlelést követő 15 munkanapon belül)  Mellékhatás-jelentésnek nem feltétele a NE és NR elkülönítése  Magyarországon a mellékhatásokat fogadó és értékelő hatóság az Országos Gyógyszerészeti Intézet  Az orvosi gyakorlatban észlelt fenti típusú súlyos NE-k spontán jelentése minden orvos és gyógyszerész számára etikai feladat, mely a gyógyszerkezelés biztonságát segíti Nemkívánatos események (NE) jelentése

24 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 24 Klinikai vizsgálatokban észlelt nemkívánatos események (NE) jelentése  Gyógyszerfejlesztés alatt: súlyos és nem súlyos NE-k jelentése egyaránt kötelező (Az engedélyezés során a kockázat/haszon megítéléséhez elengedhetetlenül szükséges adatok)  Forgalombahozatal után:  Klinikai vizsgálatok során észlelt ismeretlen súlyos vagy ismert, de szokatlan súlyosságú NE-k jelentése kötelező.  A nem súlyos mellékhatások a vizsgálati jelentésben, közleményben jelennek meg

25 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 25 ICH-GCP: adatáramlás vizsgálat alatt IKEB Vizsgált személy Megbízó Monitor CRO Nemzeti gyógyszerügyi hatóság(ok) Súlyos és nemvárt NE SUSAR (7-15 nap) ICH-GCP: Vizsgálatról jelentés évente NE-ról folyamatosan VIZSGÁLÓ KFEB EMA

26 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 26 Független Etikai Bizottság (FEB) feladatai Független Etikai Bizottság Vizsgáló Megbízó Eü. Intéz- mény Társa- dalmi kapcso- latrend- szer

27 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 27 NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról  A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményről haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertető szerint nem minősülnek azonnal jelentendőknek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követően az eseményről részletes írásos jelentést is küld  A vizsgálati tervben a vizsgálat biztonsági értékelése szempontjából kiemelten fontosnak minősített nemkívánatos eseményeket, illetve laboratóriumi eltéréseket a vizsgáló a vizsgálati tervben előírtak szerint, az abban megadott időn belül jelenti a megbízónak

28 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 28  A megbízó részletes nyilvántartást vezet minden nemkívánatos eseményről, amelyet a vizsgáló jelent. Ezt a nyilvántartást, erre irányuló megkeresés esetén, azoknak az EGT-megállapodásban részes államok rendelkezésre kell bocsátania, amelyek területén a klinikai vizsgálatot végzik.  A megbízó gondoskodik minden, halált okozó vagy életet veszélyeztető súlyos, nem várt feltételezett mellékhatás és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - jelentéséről. A jelentést az OGYI, az ETT KFEB és az érintett EGT-megállapodásban részes állam illetékes hatósága számára kell megtenni. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelentős adatot is jelentenie kell. NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

29 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 29  A megbízó minden más súlyos, nem várt feltételezett mellékhatást haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belül megküld az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az érintett EGT- megállapodásban részes államok illetékes hatóságának.  A megbízó a halált okozó vagy életet veszélyeztető súlyos, nem várt feltételezett mellékhatásokról és minden más súlyos, nem várt feltételezett mellékhatásokról értesíti a klinikai vizsgálatban részt vevő valamennyi vizsgálót. NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

30 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 30 A megbízó a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal jelentést küld az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az érintett EGT- megállapodásban részes állam illetékes hatóságának. Az OGYI nyilvántartást vezet az egyes vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tudomására jutott súlyos, nem várt feltételezett mellékhatásokról. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a megbízó minden, a tudomására jutott, valamely vizsgálati készítménnyel kapcsolatban súlyos, nem várt feltételezett mellékhatást haladéktalanul az EMEA-nak jelent. NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

31 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 31  A jelentési kötelezettségen túlmenően, a vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztető, a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerülő új esemény bekövetkezése után a vizsgálónak és a megbízónak meg kell tennie a megfelelő sürgős biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben.  A megbízónak az ilyen eseményekről és a megtett intézkedésekről azonnal tájékoztatnia kell az OGYI-t és az ETT KFEB-et. NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

32 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 32 Mellékhatások spontán jelentése 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról  A gyógyszert alkalmazó orvos illetve a kiszolgáltatást végző gyógyszerész az általa észlelt vagy tudomására jutott súlyos vagy váratlan mellékhatást, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutást követő 15 napon belül jelenti az OGYI-nak.  A gyógyszer mellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélésekről szóló olyan információk gyűjtésére is, amelyek a gyógyszer terápiás előny/kockázat arányának értékelését befolyásolhatja.

33 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 33 Orvosok/gyógyszerészek spontán jelentési kötelezettsége 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról  Bejelentendő mellékhatások  Súlyos és/vagy váratlan  A gyógyszer további alkalmazását megakadályozó mellékhatások  Helytelen alkalmazásból, túladagolásból származó mellékhatások  Hatástalanság  Interakció  Terhesség, szoptatás során fellépő mellékhatások  Kinek: OGYI, forgalombahozatali engedély birtokosa  Mikor: haladéktalanul, de max. 15 napon belül  Hogyan: részletes írásos jelentés (fax, , posta)

34 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 34 Spontán mellékhatások jelentése  Council Regulation (EEC) 726/2004 (Chapter 3)  Parliament and Council Directive (2001/83/EC)  évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről  52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról  Részletes útmutatók (Európai Bizottság)

35 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 35 Hatósági intézkedés Feladat:  Nincs szükség intézkedésre, archiválás  Figyelemfelhívás: Dear Doctor Letter (DDL), szakmai folyóiratok (Gyógyszereink)  SPC módosítás:  Újabb mellékhatás, interakció felvétele  Betegpopuláció szűkítése  Indikáció módosítása, kontraindikáció  Adagolás módosítása  Figyelem felhívó szöveg módosítás

36 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 36 Súlyos és nemvárt NE Gyógyszerügyi hatóság(ok) VIZSGÁLÓ Megbízó Monitor CRO Súlyos és nemvárt NE ? Információ Mikor? Mennyi? ICH-GCP: összesített adatáramlás a gyógyszer fejlesztése során

37 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 37 Gyógyszerek életútja Új vegyület preklinikai farmakológiai toxikológiai vizsgálatok Kísérleti gyógyszer fázis I fázis II fázis III vizsgálatok Forgalmazott gyógyszer fázis IV: prospektív, randomi-zált, összehasonlító és forgalombahozatal utáni megfigyelési és ellenôrzô vizsgálatok Generikus gyógyszer össze- hasonlító biológiai hasznosít- hatósági vagy farmako- dinámiás vizsgálatok Mellékhatás-jelentés S Z A B A D A L O M Adatkizárólagosság

38 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 38 Humán gyógyszerfejlesztés fázisai Humán tolerancia (HT) Fázis IFázis IIFázis IIIFázis IV Farmako- kinetika (FK) Prospektív, randomizált, összehasonlító vizsgálatok Forgalomba- hozatal utáni ellenőrző vizsgálatok Életminőség és farmakoökonómiai vizsgálatok Forgalombahozatali engedély Leíró vizsgálatok VSz-k száma : 10000

39 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 39 Gyógyszer fejlesztés fázisai Preklinikai Vizsgálatok Farmakológia •In vitro •In vivo Toxikológia Farmakokinetika Klinikai Vizsgálatok Humán tolerancia Klinikai hatás Bizonyítása Farmakokinetika Gy.koncentráció mérése

40 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 40 Allometria elveinek alkalmazása a dózisok állatról emberre történő átszámításában  Allometria az a tudományág, mely az élő szervezet részeinek, illetve folyamatainak differenciált növekedési rátáját tanulmányozza  Allometria a test arányainak (tömegének és térfogatának), illetve az élettani folyamatoknak a test felszínéhez viszonyított változásaira is utal

41 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 41 Átszámolás állat dózisról emberi ekvivalens dózisra (HED) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose Faj k m érték mg/kg-ról mg/m 2 - re Szorzó faktor mg/kg –ról mg/kg -ra Ember Gyerek (20 kg) Egér30.08 Aranyh örcsög Patkány60.16 Tengeri malac80.22 Nyúl Kutya Majom Baboon Mikro-disznó Mini-disznó Számítási példák: 1. Egér dózis emberi dózisra k m érték alapján: Egér dózis: 1mg/kg 1mg/kg x 3 = 3mg/m 2 3 mg/m 2 :37 = 0.08mg/kg Ugyanaz szorzó faktor használatával: 1mg/kg x 0.08 = 0.08mg/kg

42 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 42 Maximális javasolt kezdő dózis kiválasztásának folyamatábrája CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose IGEN Indokolható-e a NOAEL extrapolációja HED számításához? Indokolható-e a NOAEL extrapolációja HED számításához mg/kg alapon? NOAEL meghatározása toxi- citási vizsgálatokban (mg/kg) Állat NOAEL érték átszámítása HED értékre testfelszín alapján HED (mg/kg) = NOAEL (mg/kg) Vagy más megfelelő normalizáció Biztonsági faktor megválasztása (SF), majd a HED érték elosztása a SF-al (SF általában = 10) NOAEL kiválasztása a legmeg- felelőbb (legérzékenyebb) állatfaj alapján Maximum ajánlott kezdő dózis Maximum recommended starting dose (MRSD) NEM

43 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 43 No adverse effect level (NOAEL) used for determining MRSD CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose  No adverse event level (NOAEL): the highest dose level that does not produce a significant increase in adverse effects in comparison to the control group. In this context, adverse effects that are biologically significant (even if they are not statistically significant) should be considered in the determination of the NOAEL  The functional difference of NOAEL and LOAEL as compared to the other levels determined in toxicological studies, NOEL,LOEL, MTD  No observed effect level (NOEL) refers to any effect, not just an adverse one, although in some cases the two might be identical.  The definition of the NOAEL, in contrast to that of the NOEL, reflects the view that some effects observed in the animal may be acceptable pharmacodynamic actions of the therapeutic and may not raise a safety concern  Lowest observed adverse effect level (LOEL) and maximum tolerated dose (MTD). Both concepts are based on findings of adverse effects in general

44 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 44 Mellékhatást nem okozó szint használata a maximális javasolt kezdő dózis kiszámításához (Maximum recommended starting dose, MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose  Mellékhatást nem okozó szint (No adverse event level, NOAEL): a legmagasabb dózis, mely nem okoz jelentős mellékhatás emelkedést a kontrol csoporthoz viszonyítva  A NOAEL meghatározásához azokat a mellékhatásokat értékelik, melyek biológiailag jelentősek (még akkor is ha statisztikailag nem szignifikáns az eltérés)  A NOAEL értékben tehát nem veszik számításba azokat a farmakodinámiás hatásokat, melyek a várt terápiás hatással állnak kapcsolatban, illetve nem jelentenek biztonsági kockázatot.

45 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 45 Mellékhatások különböző szintjeinek meghatározásai  A LOAEL (Lowest observed adverse effect level) a nem-kívánatos hatások megjelenésére utalnak  A NOAEL és LOAEL funkcionálisan eltérnek a NOEL, LOEL és MTD értékektől  A NOEL (No effect level) és LOEL (Low effect level) értékek továbbá a maximálisan tolerált dózis (MTD) valamennyi gyógyszertani hatásra vonatkoznak, nemcsak a mellékhatásokra

46 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 46 No adverse effect level (NOAEL) alkalmazása a maximális javasolt kezdő dózis kiszámításához (MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose  NOAEl meghatározásához hasznos megfigyelések  Toxikus reakciók (pl klinikai tünetek, makro- és mikroszkópikus elváltozások)  A toxicitás köztes (surrogate) jelzői (pl szérum máj enzim szintek)  Túlzott farmakodinámiás hatások  Az állatokban megfigyelt mellékhatásokat, melyeket felhasználnak a NOAEL meghatározásához, illetve a kezdő humán dózis kiszámításához, olyan hatásokra kell alapozni, melyek elfogadhatatlanok lennének, ha megjelennének a kezdő dózis alkalmazásakor a humán fázis I vizsgálatok során.

47 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 47 No adverse effect level (NOAEL) alkalmazása a maximális javasolt kezdő dózis kiszámításához (MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose  A biztonsági faktor (safety factor, SF) növelése szükségessé válhat, ha  Dózis-hatás görbe meredek  Súlyos és/vagy irreverzibilis toxicitás  Megmagyarázatlan pusztulás a toxicitási vizsgálatok során  Figyelmeztető tünetek nélkül jelentkező toxicitás  Variábilis, rossz biológiai hasznosíthatóság különböző állatfajokban  Nem-lineáris farmakokinetika  Új terápiás támadáspont, új terápiás hatásmechanizmus

48 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 48 No adverse effect level (NOAEL) alkalmazása a maximális, ajánlott kezdő dózis kiszámításához (MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose  Állatfajok közötti átszámítás mg/m 2 nem ajánlott  Intramuscularis, illetve egyéb úton történő adagoláskor, amennyiben a toxikus dózist a helyi toxicitás határozza meg Ilyen gyógyszerek kezdő dózisát a gyógyszer koncentráció, vagy a gyógyszer helyi mennyisége alapján kell kiszámítani  Anatómiailag meghatározott kompartmentekbe történő adagoláskor, ha a gyógyszernek nincs kompartmenten kívül jelentős eloszlása  Intravascularisan adagolt, >100,000 daltonnál nagyobb molekulatömegű fehérje hatóanyagok esetén. Ezek dózisát mg/kg alapon kell számítani  Exposició paraméterek, melyek hatása fajokon keresztül jól korrelál mg/kg dózis alapján

49 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 49 Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai Fázis I, humán tolerancia vizsgálat  A klinikailag alkalmazható dózistartomány titrálása  Humán farmakokinetika és metabolizmus leírása  Vizsgált személyek száma alacsony (20-100)  Általában egészséges önkéntesek, speciális esetekben betegek (pl. onkológia)

50 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 50 Dózis emelési sémák Renczes G. In Rencszes G, Lakner G and Antal J. Handbook of Clinical Trials SringMed, 2009

51 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 51 T-sejt aktiváció regulációja B7-CD28/CTLA-4 úton Sharpe et al. NEJM, 355:973, 2006 Baktériumok, citokinek hatására B7 costimulator receptor expresszió- CD28 (konstitutív) kötődés T sejt expanzió CD28-hoz kötődő superagonista antitest aktiválhatja a T sejteket B7 hiányában T sejt expanzió Aktiváció nyomán indukálódó cytotoxic T- lymphocyte- associated antigen 4 (CTLA-4) egy CD28 homológ, mely B7 costimulator receptorhoz Kötődik, gátolja T sejt aktivációt T sejt expanzió gátlása

52 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 52 A TGN1412 fázis I vizsgálati tragédia  TGN1412 (CD28-SuperMAB®) immunomodulátoros hatású humanizált monoklonális antitest  Superagonista hatású, a CD28 receptorhoz kötődve maximálisan aktiválja a T sejteket antigén kötődése nélkül  Hipotézis: a megnövekedett aktivitású regulátoros T sejtek feltételezés szerint immuno-szuppresszióhoz vezetnek  Jelentős T sejt aktivitás fokozódás citokin viharhoz vezet egerekben

53 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 53 A TGN1412 fázis I vizsgálati tragédia  Emberszabású majmokon 50 mg/kg maximális dózis NOAEL dózisként került elfogadásra, citokin vihart nem észleltek  Kezdő dózis NOAEL 1/500 része, 0.1 mg/kg volt  A kezdő dózis immunológiai meggondolások alapján azonban feltehetően túl magas dózis volt. A kezdő dózis antitest titrálási kísérletek alapján végzett számítások szerint az emberben található összes CD28 receptort megköti  Eredmény: hosszú, feltehetően élethosszúságú immunoszuppresszió, mely jelentősen emeli malignus elváltozások kialakulásának rizikóját

54 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 54 TGN1412. Az események dinamikája Suntharalingam G et al. NEJM 355:1018, 2006

55 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 55 TGN-1412 laboratoriumi eredmények Suntharalingam G et al. NEJM 355:1018, 2006

56 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 56 Potenciálisan nagy kockázatú anyagok humán vizsgálata EMEA/CHMP/SWP/28367/2007  A Potenciálisan Nagy Kockázatú Anyagok csoportjába tartozik minden olyan anyag, amely alkalmazásakor nem zárható ki annak a lehetősége, hogy súlyos mellékhatásokat fog okozni emberben  Bizonytalan a preklinikai adatok humán relevanciája  teljesen új vagy kellőképpen nem tisztázott, esetleg pleiotróp hatásmechanizmusú anyag  nem ismert pontosan a célszerv reakciójának intenzitása és tartama  a hatóanyag hatása fajspecifikus  a dózis-hatás görbe nem lineáris, stb.  Biológiai gyógyszerek esetén bizonytalan az extrapoláció analóg hatóanyagok tulajdonságaira, mivel a fehérje hatóanyag szerkezetét nem ismerjük oly pontosan, mint a kémiai hatóanyagok esetén

57 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 57 Potenciálisan nagy kockázatú anyagok preklinikai vizsgálata EMEA/CHMP/SWP/28367/2007  A preklinikai modellek megválasztása a fejlesztés egyik legkritikusabb pontja  Az egyes fajokban eltérő lehet a célmolekulák vagy -receptorok szerkezete, a célmolekula más jelátviteli rendszert aktiválhat  Ezekre az eltérésekre már az in vitro állati és emberi sejtvonalak eltérő válaszadása is utalhat. Azonos in vitro válasz azonban nem garantálja az azonos in vivo aktivitást  A preklinikai vizsgálatokhoz az emberhez hasonló módon reagáló állatfajt kell alkalmazni  Javasolt transzgenikus állatmodelleket kifejleszteni, melyek a humán receptort expresszálják  A fehérje hatóanyagok állatban és emberben különböző immunogenitással rendelkeznek, az ellenanyagok megjelenése a hatásvizsgálatok és a farmakokinetikai mérések eredményeit egyaránt torzíthatják, ezért lehetőség szerint homológ proteineket kell a preklinikai vizsgálatokban használni

58 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 58 Potenciálisan nagy kockázatú anyagok fázis I vizsgálata EMEA/CHMP/SWP/28367/2007  A nagy kockázatú anyagok esetében a „Minimal Anticipated Biological Effect Level” (MABEL) használatát javasolják, vagyis azt a dózist, amely emberben kiváltja a várt minimális biológiai hatást  A MABEL-t csökkentik, egy, az anyag várható toxicitásával és a fajspecificitási eltérésekkel arányban álló biztonsági faktorral  A MABEL számításhoz javasolt egy komplex farmakokinetikai/farmakodinámiás modell kifejlesztése, melyben valamennyi preklinikai in vitro és in vivo adatot, továbbá a dózis-hatás görbe lefutását számításba veszik  Az állatról emberre történő dózis átszámolást általában testfelület alapján javasolt

59 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 59 Minimum Anticipated Biological Effect (MABEL) Figure of P.Loyd Novartis, Basel

60 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 60 Maximális javasolt kezdő dózis kiválasztásának folyamatábrája nagy rizikó esetén Kerpel-Fronius S.: Lyon_08/előadás08 60 IGEN Indokolható-e a MABEL extra- polációja HED számításához? Indokolható-e a MABEL extrapolációja HED számításához mg/kg alapon? MABEL (mg/kg) meghatározása toxicitási vizsgálatokban Állat MABEL érték átszámítása HED értékre testfelszín alapján HED (mg/kg) = MABEL (mg/kg) vagy más megfelelő normalizáció Biztonsági faktor megválasztása (BF), majd a HED érték elosztása a BF-al (BF általában = 10) MABEL kiválasztása a legmeg- felelőbb (legérzékenyebb) állatfaj alapján Maximum javasolt kezdő dózis (MRSD) NEMNEM

61 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 61 Precautions to apply between doses and within the cohort  The fist, single dose should be received by a single subject  Further dose administration should be sequential within the cohort to mitigate the risk  Criteria should be pre-specified in the protocol that will be used to identify and mitigate the risk of progressing to a subsequent cohort at higher dose level  Administration in the next cohort should not occur before all the participants in the previous cohort have been treated and data/results from those participants were reviewed  Unanticipated pharmacological responses may require a revised dose escalation.  Time intervals between cohorts should be guided by non- clinical and clinical PK and PD data 61

62 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 62 Különböző dózis emelési sémák Gazdaságos, de relatíve veszélyesebb séma Kevésbé gazdaságos, de biztonságosabb séma Következő dózis szint Kezdő beteg az első és a magasabb dózis szinteken Következő dózis szint Első dózis szint Következő dózis szint

63 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 63 Gyógyszerek életútja Új vegyület preklinikai farmakológiai toxikológiai vizsgálatok Kísérleti gyógyszer fázis I fázis II fázis III vizsgálatok Forgalmazott gyógyszer fázis IV: prospektív, randomi-zált, összehasonlító és forgalombahozatal utáni megfigyelési és ellenôrzô vizsgálatok Generikus gyógyszer össze- hasonlító biológiai hasznosít- hatósági vagy farmako- dinámiás vizsgálatok Mellékhatás-jelentés S Z A B A D A L O M Adatkizárólagosság

64 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 64 Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai Fázis II vizsgálat  Gyógyszer klinikai hatásosságának leírása  Klinikailag hatásos dózistartomány titrálása  Kevés, szelektált beteg, típusos tünetekkel. (Egyéb, a betegséggel nem összefüggô, a kiértékelést zavaró elváltozások nélkül)  Vizsgált betegek száma alacsony ( )

65 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 65 Fázis III vizsgálat  A gyógyszer hatásosságának bizonyítása  Minden esetben prospektív, randomizált vizsgálat  Kontroll: placebo vagy ismert, hatásos gyógyszer  Nagy betegszám ( ). A betegek az általános gyakorlatot reprezentálják, egyéb, a betegséggel nem összefüggô, a kiértékelést komplikáló elváltozások elôfordulhatnak Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai

66 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 66 Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai Fázis IV vizsgálat  Kizárólag a törzskönyvezésnek megfelelô indikációban és betegeken végzett vizsgálatok  Gyógyszer hatásosságának és mellékhatásainak további vizsgálata a széleskörû gyakorlatban  Új gyógyszer optimális alkalmazásának vizsgálata  Új gyógyszer beépítése komplex gyógyszer- terápiás stratégiákba  Igen nagy számú beteg (>1000)

67 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 67  A kezelt betegek száma több nagyságrenddel megnő a kereskedelmi forgalombahozatal után  Fejlesztés során a NE-k dokumentációja kötelező (rizikó/haszon arány felmérése) Forgalombahozatal utáni ellenőrzés  2-5 évig az új gyógyszerek fokozott ellenôrzés alatt állnak  szükség esetén kijelölt kohort(ok) prospektív megfigyelése Fázis PMS: postmarketing surveillance Nemkívánatos események (NE)

68 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 68 Celecoxib: Cardio-vasculáris kockázat Topol: JAMA 293/269, Medián kezelési idő: 33 hónap

69 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 69 Rofecoxib cardio-vascularis kockázat Jüni et al. Lancet, 364:2021, beteg Elsődleges végpont: MI 2,24 (95% CI 1,24-4,02) Kockázat növekedés

70 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 70 Naproxen: cardio-vascularis kockázat Jüni et al. Lancet, 364:2021, ,86 (95% CI 0,75-0,99) Kockázat csökkenés MI RR csökkenés: Aspirin: 23%

71 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 71 Gyógyszer kivonás: ,24 (95% CI 1,24-4,02) Kockázat növekedés Rofecoxib cardio-vascularis kockázata Kumulatív metaanalízis Jüni et al. Lancet, 364:2021, 2004.

72 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 72 COX-2 gátlók és szívelégtelenség Mamdani et al.: Lancet, 363:1751, év feletti betegek Kontroll NSAID=0 CelecoxibRofecoxibNSAID Beteg szám Kockázat arány (RR) 1.0 (referencia) 1,0 (0,8-1,3) 1,8 (1,5-2,2) 1,4 (1,0-1,9) NNT veszé- lyeztetés Korábbi CHF terápia = (referencia) 0,9 (0,7-1,2) 1,8 (1,4-2,3) 1,1 (0,7-1,6) Korábbi CHF terápia 1.0 (referencia) 1,2 (0,8-1,7) 1,8 (1,2-2,7) 2,2 (1,3-3,7)  Celecoxib vs NSAID: 1,4 (1,0-1,9); vs rofecoxib: 1,8 (1,4-2,4)  NSAID vs Rofecoxib: 1,5 (1,1-2,1)  Celecoxib okoz legkevesebb hospitalizációt CHF miatt  NSAID-k fokozzák CHF veszélyt

73 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 73 COX-2 gátlók és MI Kimmel SE et al.: Ann Int Med, 142:157,2005  Celecoxib vs NSAID: 1,4 (1,0-1,9); vs rofecoxib: 2,72 (1,24-5,95)  Naproxen vs Rofecoxib: 3,39(1,37-8,40)  Celecoxib vs ibuprofen vagy diclofenac: 0,77(0,40-1,48)  Celecoxib csökkenti a MI veszélyét, rofecoxib NSAID-t nem használókkal szemben nem fokozza MI veszélyt, naproxennal szemben emeli 1. nem-halálos MI (OR) Kontroll NSAID=0 CelecoxibRofecoxibNSAID Beteg szám Kockázat arány 1.0 (referencia) 0,43 (0,23-0,79) 1,16 (0,70-1,93) 0,61 (0,52-0,71) Aspirin = (referencia) 0,35 (0,16-0,76) 1,19 (0,64-2,22) 0,55 (0,46-0,66) Aspirin 1.0 (referencia) 0,67 (0,25-1,80) 1,14 (0,47-2,77) (0,77) (0,59-1,0)

74 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 74 Mevalonátból keletkező termékek Thomson et al. JAMA. 289: Farnezil pirofoszfát HMG-CoA Mevalonát Izopentenil pirofoszfát Izoprenilált fehérjék Squalén Geranilgeranil pirofoszfát Koleszterin Ubikinon Preniláció Statin gátlás Prenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) serkentik a növekedést, a sejt integritás fenntartását Csökkentik az apoptozist

75 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 75 Statinok pleiotrop hatásai Liao Jk, AmJCardiol, 96[suppl]:24F–33F, 2005  A statinok pleiotrop hatásainak kiváltásában az isoprenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) játszanak döntő szerepet, melyek az intracelluláris jelátvitelben lipid kötőhelyként működnek.

76 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 76 Különböző statinok hatása az LDL koleszterin értékekre J ones et al.: Am JCardiol. 81: ; J ones et al.: Am JCardiol. 92: mgmg

77 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 77 Izomkárosodás statin kezelés kapcsán Myalgia Myositis Myopathia Rhabdo myolysis CK emelkedés CK >10000 IE/L + myoglobin a vizeltben < 0,01% Gyakoriság 0,1% > 10 x NFH ? < 10 x NFH > 5 x NFH Normál5%

78 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 78 Rhabdomyolysis + vesekárosodás (CK > 10 × NFH) gyakorisága LDL-C %-os csökkenéshez viszonyítva Brewer HB. Am J Cardiol. 92:22K % Cerivastatin ( mg) Rosuvastatin ( mg) Pravastatin ( mg) Atorvastatin ( mg) Simvastatin ( mg)

79 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 79 Statinok metabolizmusa a májban Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163: UDP- ά -glükoronid CYT-P450 Gyógyszer Metabolit Gyógyszer-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid UDP- ά -glükoronid CYT-P450 Statin Metabolit Statin-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid EPE UDP-glukoronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A3 izoformák) Organic Acid Transporter Polypeptide (OATP2 izoforma májban) OATP2 genomikai variánsok! OATP2 Hidrofil statinok Passzív Transzport Lipofil statinok P-glikoprotein kiválasztás

80 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 80 Statinok metabolizmusa és inaktivációja Prueksaritanont et al. Drug Metab Disspos. 30: Statin glükoronid Metabolit laktonok Statin nyitott hidroxilsav aktív Statin lakton inaktív Metabolit nyitott hidroxilsavak Metabolit glukoronid Glükoronidáció Glükoronidase Spontán Oxidáció Hidrolizis (eszteráz, PON CoASH CYT P450 Oxidáció

81 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 81 A cerivastatin tragédia farmakológiai háttere Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163: UDP- ά -glükoronid CYT-P450 Gyógyszer Metabolit Gyógyszer-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid UDP- ά -glükoronid CYP2C8 Statin Metabolit Statin-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid EPE Gemfibrozil cerivastatin glükoronidációját és oxidatív metabolimusát is gátolja. Cerivastatin igen nagy mennyiségben lép be perifériás sejtekbe OATP2 Cerivastatin erősen lipofil Jelentős passzív transzport Gemfibrozil gátlás X X X X (UGT1A1 és UGT1A3)

82 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 82 Jelentett rhabdomyolysisek száma (FDA) Chang JT et al. Pharmacoepidem Drug Safety. 13: Gyógyszer Atorva statin Ceriva statin Fluva statin Lova statin Prava statin Simva statin Monoterápia Eset szám Vény szám (000) Jelentés ráta / vény 0,031,810,00,120,020,08 + Gemfibrozil Eset szám Vény szám (000) Jelentés ráta / vény 0,501248,70,02,840,143,85

83 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 83  USA-ban között végzett 39 prospektív kórházi ADR vizsgálat meta- analízise (ADR miatt felvett betegek + kórházi kezelés során fellépő ADR-k)  Kizárták a túladagolást és adagolási tévedést, műhibát, betegkooperáció hiányát, gyógyszerabuzust és terápás sikertelenséget  Extrapolált adatokat 1994-ben USA-ben kórházi ellátásban részesült betegre számították Nemkívánatos reakciók (NR) a kórházi gyakorlatban Lazarou et al.: JAMA, 1200, 1998

84 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 84 Az EMEA által engedélyezett első biológiailag hasonló termék Human növekedési hormon (Somatropin, Genotropin®) MW: dalton, 197 aminósav 4 helix, melyek kapcsolódnak GHR-hoz Biológiailag hasonló termék: Omnitrope® Aspirin Mw: 180

85 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 85 Kémiai gyógyszerek 52/2005. (XI.18) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalombahozataláról  Olyan gyógyszerek, melyek hatóanyaga(i) kémiai vegyület(ek)  Kis molekulasúlyú anyagok, melyek fiziko-kémiai módszerekkel pontosan jellemezhetőek

86 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 86 Biológiai gyógyszerek 52/2005 (XI.18.) EüM rendelet  „Biológiai gyógyszernek nevezünk minden olyan terméket, melynek hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az anyag, mely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség, csakúgy mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez.”  Számos gyógyszer csoport tartozik ebbe az igen tágan meghatározott gyűjtő elnevezés alá  Plazma eredetű gyógyszerek  Vakcinák  Fehérje hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek (biotechnológiai termékek)  Génterápiás gyógyszerek  Sejtterápiás gyógyszerek

87 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 87 Hasonló biológiai készítmények előállításának lehetséges eltérései  A termelés, tisztítás és kiszerelés valamennyi lépésénél, továbbá a tárolás és az adagolás előkészítése során megváltozhat a fehérjék térbeli szerkezete, ennek következtében az immunogenitása

88 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 88 A biológiai szerek immunogenitása  A jelenlegi analitikai módszerek nem képesek teljes pontossággal előre jelezni a makromolekulák, elsősorban a fehérje természetű gyógyszerek biológiai, immunológiai tulajdonságait  Az immun rendszer olyan eltéréseket is képes érzékelni, melyeket az analitikai módszerekkel nem tudunk kimutatni  A biológiai szerek immunológiai eltéréseinek pontos felmérésére alkalmas preklinikai módszerek kifejlesztése a modern gyógyszerkutatás egyik kulcs kérdése  A biológiai gyógyszerek eltérő immunogenitása kiemelkedő klinikai jelentőségű, biztosan csak a klinikai vizsgálatok során mutatható ki.  Ezért a biológiailag hasonló gyógyszerek immunogenicitását a forgalombahozatal után is hosszú ideig követni kell a klinikai alkalmazás során

89 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 89 Immunogenitás klinikai farmakológiai következményei Antitest termelés Nincs hatás Biológiai gyógyszer (fehérje) Farmakokinetikai eltérések A bioekvivalencia vizsgálatok kérdésesek Natív fehérjék közömbösítése Funkcionális károsodás Neutralizáló antitestek Klinikai hatás csökkenés

90 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 90 Biológiai gyógyszerek által indukált antitest termelés mechanizmusai  Idegen fehérjék (neo-antigén) elleni antitest képzés  Test idegen, bakteriális vagy állati fehérjék • Fúziós fehérjék • Hibrid fehérjék  Gyors, akár 1 injekció nyomán  Tartós  Neutralizáló antitestek  Ön-tolerancia áttörése  Humán homológ fehérjék • Emberből kivont termékek • Rekombináns termékek  Biológiai gyógyszer, gyakran szennyeződések, aggregátumok, előállítás során denaturálódott fehérjék ellen  Lassú kialakulás, hosszas kezelés nyomán  Kezelés befejezése után gyorsan megszűnik  Kötődő funkcionálisan hatástalan, vagy neutralizáló antitestek

91 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 91 Immunogenicitást befolyásoló tényezők  Termékkel és az előállítással kapcsolatos tényezők  Szerkezeti tulajdonságok  Aminósav szekvencia eltérések  Glükoziláció  Pegiláció, stb  Egyéb faktorok  Melléktermékek  Szennyező anyagok  Gyártás, formulálás  Késztermék stabilitása  Kezeléssel és a kezelt személlyel kapcsolatos tényezők  Bevitel módja sc>im>iv  Dózis nagysága, a kezelés hossza  Betegség fajtája  Kezelt személy  genetikai tulajdonságai (MHC?)  Immun állapota  Ismeretlen tényezők

92 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 92 A biológiai gyógyszerek antitest kötődésének következményei  Leggyakrabban hatás csökkenés, esetenként hatás növekedés (növekedési hormon)  Natív protein semlegesítése (pl. erythrpoetin, thrombopoetin)  Általános immun reakciók  Allergia  Anaphylaxia  Szérum betegség, stb.

93 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 93 Neutralizáló antitestek által kiváltott throbocytopenia Chun JL et al. Blood, 98:  Pegilált-rekombináns-humán-megakaryocyta-growth and development factor. PEG-rHuMGDF kezelés Thrombocyta szám TPO ellenes antitest koncentráció

94 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 94 Epoetin Alfa, Antibody-mediated Pure Red Cell Aplasia (PRCA) Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. Summary of PRCA case reports, 2003 Epo alfa (Epogen/Procrit) USA Epo alfa (Eprex) másutt HSA stabilizátor helyettesítése poliszorbáttal USA kivételével

95 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 95 Analóg és hasonló biológiai készítmények alkalmazásának helytelen és helyes klinikai gyakorlata  Készítmény váltást csak klinikai indokból, fokozott klinikai ellenőrzés mellett javasolt végezni  Terápiát lehetőleg ugyanazon készítménnyel javasolt végezni, ha nincs klinikai szükség a váltásra Hasonló biológiai készítmények Eredeti gyógyszer Analóg készítmények Készítmény váltás Bármelyik készítmény váltás nélkül Helyes Helytelen

96 KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 96 A betegek biztonsága a gyógyszeripar, a gyógyszerügyi hatóság, az etikai bizottság az orvosok és gyógy- szerészek közös felelőssége


Letölteni ppt "KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09 1 Mellékhatások azonosítása a klinikai gyógyszerfejlesztés során Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai."

Hasonló előadás


Google Hirdetések