A diabetes mellitus korszerű szemlélete A DM gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelési lehetőségei Dr. Bódis Beáta PTE KK I.sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs.

Az előadások a következő témára: "A diabetes mellitus korszerű szemlélete A DM gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelési lehetőségei Dr. Bódis Beáta PTE KK I.sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs."— Előadás másolata:

1 A diabetes mellitus korszerű szemlélete A DM gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelési lehetőségei Dr. Bódis Beáta PTE KK I.sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály Kardiológiai prevenció és rehabilitáció Pécs, 2015. október 7.

2 Hozzávetőlegesen 53 millió diabéteszes van Európában A diabétesz prevalenciája* (20-79 évesek között) Európában, 2011 *Összehasonlító prevalencia. 1. The International Diabetes Federation (Nemzetközi Diabétesz Szövetség). Diabetes Atlas, 5th edition (2011). Elérhető: http://www.idf.org./diabetesatlas/5e/europe. Utolsó lekérdezés: 2012. október http://www.idf.org./diabetesatlas/5e/europe Az európai populáció 8,1%-a szenved diabéteszben 1 Az európai populáció 8,1%-a szenved diabéteszben 1 Előrejelzések szerint, a diabétesz prevalenciája Európában 2030-ra a felnőtt populáció 9,5%-ára nő majd 1 Előrejelzések szerint, a diabétesz prevalenciája Európában 2030-ra a felnőtt populáció 9,5%-ára nő majd 1

3

4 A diabetes mellitus diagnózisa és klasszifikációja A cukorbetegség klasszikus klinikai tünetei: A cukorbetegség klasszikus klinikai tünetei: a polyuria (a vizelet mennyiségének megnövekedése), a polyuria (a vizelet mennyiségének megnövekedése), a polydipsia (fokozott folyadékfelvétel az állandó szomjúságérzés miatt) és a polydipsia (fokozott folyadékfelvétel az állandó szomjúságérzés miatt) és az egyéb okkal nem magyarázható fogyás. az egyéb okkal nem magyarázható fogyás. a beteg panaszkodhat fáradtságra, a beteg panaszkodhat fáradtságra, az étvágytalanság mellett hányingerre, hányásra az étvágytalanság mellett hányingerre, hányásra időnként homályos látás időnként homályos látás nőkön gyakran pruritus vulvae, férfiakon ritkán balanitis alakulhat ki nőkön gyakran pruritus vulvae, férfiakon ritkán balanitis alakulhat ki

5 A diabetes mellitus diagnózisa Ha klasszikus tünetek figyelhetők meg, és az éhomi (az utolsó energia-felvételt követően minimum 8 óra múlva mért) vércukorszint meghaladja a 7,0 mmol/l értéket, vagy - étkezés után bármely időpontban mért (random) vércukorszint eléri, vagy meghaladja a 11,1 mmol/l értéket. Ha klasszikus tünetek hiányában az éhomi vércukorszint értéke ismételten mérve eléri, vagy meghaladja a 7,0 mmol/l értéket.

6 A glukóz-intolerancia stádiumai A szénhidrát-anyagcsere állapota Glukózkoncentráció, mmol/l (vénás plazma, laboratóriumi mérés) Normális glukóztolerancia: Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték <=6,0 < 7,8 Emelkedett éhomi vércukor (IFG) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték >=6,1 de =6,1 de < 7,0 (azaz: 6,1- 6,9) < 7,8 Csökkent glukóztolerancia (IGT) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték < 7,0 >=7,8 de =7,8 de < 11,1 (azaz: 7,8- 11,0) Diabetes mellitus Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték >=7,0>=11,1

7 A diabetes mellitus típusai 1-es típusú diabetes – abszolút inzulinhiány Gyermekkorban vagy fiatal felnőttkorban kezdődik LADA – késői 1-es típusú Oka: a béta-sejtek pusztulása Háttere: immunreakció, antitest képződés Inzulinkezelés nélkül halálhoz vezet

8 A diabetes mellitus típusai 1-es típusú diabetes – abszolút inzulinhiány 2-es típusú diabetes - a diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez

9 A 2-es típusú diabétesz progressziója INZULIN REZISZTENCIA Hyperinsulinaemia Kompenzált inzulinrezisztencia és ép glükóztolerancia Károsodott glükóztolerancia Béta-sejtek kimerülése 2-es típusú diabétesz Genetikai hajlamSzerzett hajlamosító tényezők: Obesitas életkor mozgásszegény életmód Genetikai hajlam Mikro- és makrovascularis szövődmények Szerzett zavarok: Glukotoxicitás Fokozott FFA felszabadulás

10 A 2-es típusú diabétesz természetes lefolyása Inzulin rezisztencia A máj glukóz leadása Inzulin elválasztás Étkezés utáni vércukor Éhomi vércukor A diabétesz diagnosztizálásnak jellemző időpontja Kisér szövődmények Nagyér szövődmények A diabétesz progressziója Csökkent glukóz tolerancia Nyilt diabétesz évek évtizedek Idő

11 A diabetes mellitus típusai 1-es típusú diabetes – abszolút inzulinhiány 2-es típusú diabetes - a diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez Egyéb speciális diabetes – genetikai, pancreas exocrin állományának megbetegedéseihez társuló formák, endocrinopathiákhoz csatlakozó, gyógyszerek és kémiai anyagok kiváltotta, infekciókhoz társuló formák Gesztációs diabetes

12 A diabétesz kimenetelét a szövődmények határozzák meg 1.Az akut és a krónikus hyperglykaemia micro- és macro-vascularis szövődményekhez vezet 2.Cukorbetegek körében 2-4x nagyobb a keringési eredetű halálozás 3.2-4x nagyobb a stroke veszélye, mint nem-cukorbetegekben 4.A diabetes a leggyakoribb oka a felnőttkori vakságnak a végstádiumú veseelégtelenségnek 5.Neuropathia a cukorbetegek 60-70%-ában alakul ki http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2005.pdf

13 A cukorbetegség kezelése Életmód – diéta, fizikai aktivitás Gyógyszeres kezelés Inzulinkezelés

14 METABOLIZMUS 2011.Május IX.évf. Suppl.D1-D5

15 WHO becslés a diabétesz és az elhízás gyakoriságáról Betegek száma (millió) Túlsúlyos illetve elhízott betegek (milliárd) Diabétesz 1 Testsúly 2 A diabétesz kezelésének feltétlenül része kell, hogy legyen a megfelelő diéta, a rendszeres fizikai aktivitás, a testsúly megfelelő szinten tartása és a dohányzás mellőzése 1.WHO. Diabétesz. Webcím: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/. Accessed June 2010. 2.WHO. Elhízás és túlsúly. Webcím : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html. Accessed June 2010. WHO = World Health Organization

16 Elhízás és inzulinrezisztencia Hyperglykemia Máj Glukóz leadás Glukóz felvétel Szabad zsírsavak FFA Izom Visceralis zsír Inzulinrezisztencia Obesitas

17 T2DMÉLETMÓD DIÉTATESTMOZGÁS

18 A fizikai edzettség javítja az inzulin érzékenységet DeFronzo et al. Diabetes 1987;36: 1379–1385. Teljes test glukóz felvétel Hepatikus glukóz produkció 6 hetes edzés előtt 6 hetes edzés után * † *p< 0.01 vs. training előtt, † P < 0.05 vs. training előtt n = 7, mérsékelten obez beteg 6 hetes training után Glukóz clamp metodika * †

19

20 Az összhalálozás (a) és a CVD eredetű halálozás (b) változása HbA1c függvényében a fizikálisan aktív (fehér oszlop) és fizikálisan inaktív (fekete oszlop) betegek között

21 Ajánlott fizikai aktivitás intenzitását, időtartamát, formáját és gyakoriságát egyénre szabottan kell meghatározni A mozgásprogram megkezdése előtt teljes körű kivizsgálás végzése javasolt kezdetben legalább heti háromszori, közepes intenzitású, alkalmanként 15-20 percig tartó mozgástevékenység A mozgásprogramot végül a cardiovascularis szövődményektől függően heti 3-5 alkalommal kell végezni, 30-60 percen keresztül, az aerob kapacitás (VO2max) 40-85%-ával, ill. a maximális pulzus 55-85%- ával

22 A diétás kezelés célja diabetesben 2-es típusú diabetesben:   A testtömeg lehetőség szerinti normalizálása (súlycsökkentés)   A szervezet optimális tápanyagellátása   Inzulinkezelés nélkül a vércukorszint ingadozások minimalizálása   Inzulin kezelés mellett az afiziológiás inzulinrezsimek által létrehozott vércukor ingadozások mérséklése

23 A diétás kezelés szempontjai diabetesben

24

25 A cukorbetegség kezelése Életmód – diéta, fizikai aktivitás Gyógyszeres kezelés Inzulinkezelés

26 Csökkent incretin hatás Csökkent inzulin szekréció Fokozott lipolízis Sziget-alfa sejt Fokozott glukagon szekréció Fokozott HGP HYPERGLYKAEMIA Fokozott glukóz reabszorpció Csökkent glukóz felvétel Neurotranszmitter diszfunkció Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében: Banting emlékelőadás, 2009 Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszusa DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795

27 Glargin inzulin 2000 Mérföldkövek a diabetes kezelésében Biguanidok 1960 Insulin terápia 1922 Sulphonylurea terápia 1950s Insulin pumpa Late 1970s NPH=neutral protamine Hagedorn; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data from Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; 2003. US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Available at: http://www.fda.gov/cder/da/ddpa696.htm. Accessed 18 March 2003. Lantus Consumer Information. Available at: http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/lantus.htm. Accessed 18 March 2003. NPH insulin 1946 Lente insulin terápia 1952 HbA 1c mérés 1975 DCCT 1993 Ultragyors analógok 1996 UKPDS 1998 Vércukor önellenőrzés

28 Szulfanilureák 1955: carbutamide, 1957: tolbutamide Az ATP-függő kálium (K ATP ) csatornákat gátolva a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben serkenti az inzulinelválasztást és így csökkenti a vércukor szintjét. Az ATP-függő kálium (K ATP ) csatornákat gátolva a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben serkenti az inzulinelválasztást és így csökkenti a vércukor szintjét. A hatás alapja, hogy növeli a béta-sejtek reakció- képességét a fiziológiás glükóz stimulusra.

29 A szulfanilurea receptorok szerepe a különböző szövetekben Fiziológiás alaphelyzet Élettani feladat Kóros állapotban Szulfanilurea hatás Pancreasnyitott Zárás - inzulinszekréció Károsodott szekréció zárás Szívzárt Kontraktilitás biztosítása Nyitás – ischaemiával szembeni védelem Zárás * Erekzárt Értónus szabályozása Nyitás - ? Zárás * * Nem szelektív vegyületek

30 Szulfanilureák alkalmazási szempontjai Glibenclamid – antiarrhytmiás hatás (chinidin-szerű) Glibenclamid – antiarrhytmiás hatás (chinidin-szerű) Gliquidon – májon keresztül metabolizálódik, veseelégtelenség esetén is adható Gliquidon – májon keresztül metabolizálódik, veseelégtelenség esetén is adható Glipizid – gyors hatáskezdet és kiürülés, kisebb a tartós hypoglycaemia veszélye Glipizid – gyors hatáskezdet és kiürülés, kisebb a tartós hypoglycaemia veszélye Glimepirid – jelentős vércukor-csökkentő hatás, hipoglikémizáló metabolit Glimepirid – jelentős vércukor-csökkentő hatás, hipoglikémizáló metabolit Gliclazid – pancreas-specifikus, kifejezetten az első fázis szekrécióra hat, kedvező haemorheológiai hatás Gliclazid – pancreas-specifikus, kifejezetten az első fázis szekrécióra hat, kedvező haemorheológiai hatás

31 Sulfonylureákkal végzett obszervációs vizsgálatok metaanalízise Bármilyen okú halálozás Cardiovascularis halálozás Cardiovascularis hospitalizáció+ halálozás Gallwitz B et al Diab Obes Metab 2009

32 Biguanidok 1926: Synthalin, guanidine-származék 1959: Phenformin 1960: Metformin Európában 1994: USA Indikáció: az inzulinrezisztencia csökkentése Indikáció: az inzulinrezisztencia csökkentése Mellékhatások: laktát acidosis, hasmenés Mellékhatások: laktát acidosis, hasmenés orvosi kecskeruta (Galega officinalis)

33 A metformin ellenjavallatai Beszűkült veseműködés (GFR: ‹ 60 ml/perc) Beszűkült veseműködés (GFR: ‹ 60 ml/perc) Súlyos májbetegség, pancreatitis, alkoholizmus Súlyos májbetegség, pancreatitis, alkoholizmus Hypoxiás állapotok Hypoxiás állapotok Respiratorikus és/vagy keringési elégtelenség Respiratorikus és/vagy keringési elégtelenség Perioperatív időszak Perioperatív időszak Magas életkor Magas életkor Fogyókúrák (‹ 1000 kcal) Fogyókúrák (‹ 1000 kcal) Jódos kontrasztanyaggal végzett radiológiai vizsgálatok Jódos kontrasztanyaggal végzett radiológiai vizsgálatok

34 A diabeteses betegek gyakrabban halnak meg malignus betegségekben The Emerging Risk Factors Collaboration, N Engl J Med 2011;364:829-41.

35 Metformin és malignitás FérfiakNők Lee et al. BMC Cancer 2011, 11:20 Összes malignitás Nyelőcső Gyomor Vastagbél Máj Pancreas

36 PPARγ agonista: nő a raktározásra képes zsírsejtek száma pre-adipociták raktározásra képes kis adipociták Thiazolidin-dion Fokozza a zsírszövet zsírraktározó képességét! Yki-Jarvinen H. N Eng J Med 2004. 351:1106-18.

37 Euglikémia Csökkent glukózprodukció Kis inzulin szenzitiv adipociták, csökkent lipolízis Csökkent FFA Fokozott glukóz felhasználás PPAR  Glitazon Thiazolidin-dionok (1994) - Pioglitazon “Fatty acid steal phenomenon” Yki-Jarvinen H. N Eng J Med 2004. 351:1106-18.

38 Pioglitazon kardiovaszkuláris metaanalízis A halálozás, a miokardiális infarktus vagy a stroke előfordulása hét pioglitazon *relatív rizikó különbség, p=0,005 Becsült gyakoriság, % kontroll (placebo vagy aktív komparator) Esélyhányados =0,82 (95% konvidencia intervallum, 0,72-0,94) 18%* 020406080100120140 2 4 6 8 10 Lincoff MA et al. JAMA 2007, 298:1180-1188. 19 randomizált, kettős-vak, kontrollált pioglitazon klinikai vizsgálat metaanalízise (16 390, 2-es típusú diabéteszes beteg, 4 hónap-3,5 év időtartamú pioglitazon kezelés) (A súlyos szívelégtelenség előfordulása növekedett, de nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését)

39 Αlfa-glukozidase gátlók (1995) - Acarbose A bélnyálkahártya oligoszacharidáz enzim gátlása A bélnyálkahártya oligoszacharidáz enzim gátlása Lassul a diszacharid – monoszacharid átalakulás Lassul a diszacharid – monoszacharid átalakulás Acarbose (Glucobay) Acarbose (Glucobay) STOP-NIDDM study STOP-NIDDM study 97 %-ban nem szívódik fel, 3 %-ban a májban metabolizálódik 97 %-ban nem szívódik fel, 3 %-ban a májban metabolizálódik Veseelégtelenségben felhalmozódhat Veseelégtelenségben felhalmozódhat Hypoglycaemia esetén csak egyszerű szénhidrátok adhatók! Hypoglycaemia esetén csak egyszerű szénhidrátok adhatók!

40 Az inkretin rendszer Már a 60-as években (insulin RIA) kimutatták, hogy az orális glükóz- terhelés nagyobb inzulinválaszt vált ki az i.v. terheléshez képest – „inkretin hatás”

41 Inkretinek élettani szerepe GI peptid hormonok, a tápanyagok felszívódása során kerülnek szekrécióra GI peptid hormonok, a tápanyagok felszívódása során kerülnek szekrécióra Fő funkciójuk a β-sejtek inzulintermelésének glükóz-függő serkentése, az α-sejtek glükagon szekréciójának gátlása Fő funkciójuk a β-sejtek inzulintermelésének glükóz-függő serkentése, az α-sejtek glükagon szekréciójának gátlása A bélrendszer neuroendokrin sejtjei termelik (K ill. L sejtek) A bélrendszer neuroendokrin sejtjei termelik (K ill. L sejtek) Felezési idejük néhány perc – DPP-4 (DiPeptidyl Peptidase-4) – GI mucosa ereiben nagy részük lebomlik. Felezési idejük néhány perc – DPP-4 (DiPeptidyl Peptidase-4) – GI mucosa ereiben nagy részük lebomlik.

42 Az inkretinhatás csökkenése T2DM-ben a per os glükóz által kiváltott inzulinszekréció csökken oral glucose load isoglycaemic iv glucose Type 2 diabetic patients Control subjects 0 60120180 0 5 10 15 Glucose (mmol/l)‏ 0 60120180 0 5 10 15 Glucose (mmol/l)‏ Time (min)‏ 0 120180 0 20 40 60 80 IR-Insulin (mU/l)‏ 60 0 20 40 60 80 IR-Insulin (mU/l)‏ Time (min)‏ 0 60 120180 Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. IR=immunoreactive Incretin effect = 70% Incretin effect = 30%

43 A GLP-1 VÉRCUKORCSÖKKENTŐ HATÁSAI

44 Inkretinhatáson alapuló terápiák T2DM-ben GLP-1 receptor agonisták GLP-1 receptor agonisták (DPP-4 rezisztens GLP-1- mimetikumok) exenatide (exendin-4 szintetikus analógja), lixisenatid   liraglutid (GLP-1 analóg) DPP-4 gátlás – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin

45 T2DM INKRETIN RENDSZEREN ALAPULÓ KEZELÉSE Fokozza a glükóz-dependens inzulin elválasztást Gátolja a glukagon szekréciót Lassítja a gyomorürülést Csökkenti a táplálékfelvételt – testsúlyra kedvező hatású Nem okoz hypoglycaemiát

46 1 2 3 Már létező és új mechanizmusok a 2-es típusú diabéteszben előforduló hiperglikémia csökkentésére 1−4 Inzulinhatás Tiazolidindionok Metformin Inzulin-felszabadítás Szulfonilureák GLP-1R-agonisták* DPP4-gátlók* Meglitinidek Inzulinpótlás Inzulin Glükózfelhasználás Inzulinfüggő mechanizmusok Zsírszövet, izom és máj Hasnyálmirigy Glükózürítés/kalóriavesztés Inzulinfüggetlen mechanizmusok SGLT2-gátlás DPP4, dipeptidil-peptidáz-4; GLP-1R, glukagonszerű peptid-1 receptor;. 1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785–94; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360–7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524–31; 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139–47. α-glukozidáz gátló

47 A két vese napi 180 g glükózt filtrál és reabszorbeál 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; 2. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42. A nátrium-glükóz kotranszporterek (SGLT) felelősek a vesében történő reabszorpcióért SGLT1 10% Proximális csatorna S1 GlomerulusDisztális csatorna Henle- kacs Gyűjtőcsatorna Glükóz- filtráció Glükóz- reabszorpció S3 A glükóz ~10%-a az S3 szegmentumból reabszorbeálódik 180 g glükóz filtrációja minden nap Akár a glükóz ~90%-a is reabszorbeálódhat az S1/S2 szegmentumokból S2 Minimális glükóz ürítés SGLT2 90%

48 Étkezéssel történő bevitel >180 g/nap Glükóztermelés ~100 g/nap Glükoneogenezis* Glikogenolízis Glükóz bevitel >280 g/nap: Agy ~125 g/nap A szervezet többi része ~125 g/nap Glükóz felvétel ~250 g/nap: A dapagliflozin 2-es típusú diabéteszes betegekben 1–3 − + A feleslegben lévő glükóz a vizelettel ürül (~70 g/nap) A dapagliflozin korlátozza a glükóz fokozott reabszorpcióját és újbóli keringésbe juttatását A vér átlagos glükózkoncentrációja 150 mg/dl (8.3 mm/l) A vese a keringésben lévő glükóz teljes mennyiségét filtrálja Filtrált glükóz ~270 g/nap *2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetén a megnövekedett glükóztermelés a májban és vesében történő glükoneogenezisnak tulajdonítható. 2 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90; 3. FORXIGA ® alkalmazási előírás. (http://www.ema.europa.eu)

49 A cukorbetegség kezelése Életmód – diéta, fizikai aktivitás Gyógyszeres kezelés Inzulinkezelés

50 Frederick Banting and Charles Best Az inzulin felfedezése 1922

51 A fiziológiás inzulin-elválasztás Étkezési időpontok Bazális inzulinszint Prandiális inzulinszint emelkedések Fiziológiás bazális inzulinigény maximumok Fiziológiás bazális inzulinigény maximumok Fizikai megterhelés

52 (P<0.001). Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. Időpont (h) 22 16,5 11 5,5 0 66101418222 Plazma glükóz (mmol/L) Kezeletlen cukorbeteg Egészséges Étkezés 20 15 10 5 0 Plazma glükóz (mmol/L) VÉRCUKOR PROFIL

53 Az inzulinkezelés céljai Rövid távú cél: Rövid távú cél: a betegség akut tüneteinek megszüntetése a betegség akut tüneteinek megszüntetése heveny szövődmények kivédése heveny szövődmények kivédése a beteg közérzetének, életminőségének javítása a beteg közérzetének, életminőségének javítása Rövid távú cél: Rövid távú cél: a betegség akut tüneteinek megszüntetése a betegség akut tüneteinek megszüntetése heveny szövődmények kivédése heveny szövődmények kivédése a beteg közérzetének, életminőségének javítása a beteg közérzetének, életminőségének javítása Hosszú távú cél: – tartós normoglycaemia – késői szövődmények kivédése, illetve a már kialakultak visszafejlesztése illetve a már kialakultak visszafejlesztése – mortalitás csökkentése Hosszú távú cél: – tartós normoglycaemia – késői szövődmények kivédése, illetve a már kialakultak visszafejlesztése illetve a már kialakultak visszafejlesztése – mortalitás csökkentése

54 Hatásgörbék: inzulinok és analógjaik Plazma inzulin szint Regular, 4-6 h NPH, 13-16 h Detemir, 18-24 h Idő (h) Glargine, 24 h Aspart, lispro, glulisine, 2-4 h 246810121416182022240 NPH=neutral protamine Hagedorn.

55 Inzulinkezelés lehetőségei 2-es típusú diabéteszben * BÁZISINZULIN TERÁPIA** TELJES INZULINPÓTLÁS (bázis + prandiális) ++ + MET +/- SU+/- METFORMIN NPH INZULIN ANALÓG INZULIN KONVENCIONÁLIS PREMIX ICT PRANDIÁLIS PREMIX *Az OEP a humáninzulin kezelést támogatja (100%) első lépésben ** HbA 1c >8,5% esetén az analóg premix kezelés hatékonyabb, mint a bázisinzulin kezelés (INITIATE vizsgálat: Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-265)

56 INTENZÍV INZULINKEZELÉS „Az intenzív inzulinkezelés olyan többkomponensű kezelési rendszer, amelynek célja az egyes étkezések, valamint az étkezésmentes napszakok ideális inzulin-szükségletének biztosítása… „A rendszer elengedhetetlen része… „A rendszer elengedhetetlen része… … amelyek lehetővé teszik egy előzetesen teszik egy előzetesen beállított alaprendszer életstílusnak és élethelyzeteknek megfelelő, rugalmas alkalmazását. Ismernie kell teendőit különböző élethelyzetekben.” …napjában többször adott inzulinsegítségével.” …arendszeresvércukor-önellenőrzés… …valamint azon ismeretek megtanítása és elsajátítása… A betegnek tudnia kell inzulinját tervezettmozgásának, étkezési rendjének megfelelően előre szabá- lyoznia. ICT MDT Szakmai irányelv 2011. Diabetologia Hungarica XIX. évf. Suppl. 1. alapján HUDBT00191

57 EGYÉNRE SZABOTT KEZELÉS! Meghatározó tényezők: A beteg életkora, várható élettartam Testsúly, inzulinrezisztencia A beteg együttműködése Társbetegségek (keringési, légzési elégtelenség, vesefunkció, májbetegség) Anyagi lehetőségek Mellékhatások

58 Kezelési célérték – Kezelési céltartomány Általánosságban HbA1c < 7% elérésére kell törekedni Fiatal, jól kooperáló betegnél indokolt lehet a 6.0- 6.5%-os célérték 65 év feletti életkor, több mint 10 éves betegségtartam, ISZB vagy igazolt atherosclerosis fennállása esetén elegendő a 8% alatti HbA1c érték elérése

59 Miért fontos a célratörő kezelés ? A szövődmények előfordulása 2-es típusú betegeknél (UKPDS 35) 0 10 20 30 40 50 60 70 Myocardialis infarctus Stroke Peripherias vascularis betegség Microvascularis eltérések Becsült arány/1000 beteg/év <6% 6–<7% 7–<8% 8–<9% 9–<10%  10% Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412 HbA 1c HbA1c nő = nő a szövődmény

60 A HbA 1 c minden 1%-os csökkenésére Ennyivel csökken a kockázata * 1% DM halál 21% Miokardiális infarktus 14% Mikrovaszkuláris szövődmények 37% Perifériás artériabetegség / Diabéteszes láb 43% * p < 0.0001 UKPDS: a HbA 1 c 1%-os csökkentésének hatásai Stratton MI, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12.

61 A 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fontos szempontjai (ADA/EASD 2009) A 2-es típusú diabetes magas cardiovascularis kockázatú állapot, ezért a cardiovascularis rizikót csökkentő komplex kezelésre van szükség (vérnyomáscsökkentés, lipidcsökkentés, thrombocyta aggregatio gátlás) A 2-es típusú diabetes magas cardiovascularis kockázatú állapot, ezért a cardiovascularis rizikót csökkentő komplex kezelésre van szükség (vérnyomáscsökkentés, lipidcsökkentés, thrombocyta aggregatio gátlás) Elsődleges cél: megfelelő glykaemiás kontroll elérése és fenntartása hosszú távon (  -sejt védelem) Elsődleges cél: megfelelő glykaemiás kontroll elérése és fenntartása hosszú távon (  -sejt védelem) A hypoglykaemia elkerülése A hypoglykaemia elkerülése Az egyes kezelési módok CV rizikótényezőkre és/vagy a cardiovascularis kockázatra kifejtett speciális hatását is fontos figyelembe venni Az egyes kezelési módok CV rizikótényezőkre és/vagy a cardiovascularis kockázatra kifejtett speciális hatását is fontos figyelembe venni Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203

62 A diabétesz szövődményeinek oka Oxidatív stressz: Az intracelluláris hyperglycaemia megemeli a mitokindriumok szabadgyök mennyiségét, ami más metabolikus utakat indít be, melyek felelősek a diabétesz szövődményeiért.

63 A diabétesz gyorsítja az érelmeszesedés folyamatát Lipid eltérések Lipid eltérések Glikozilácio Glikozilácio Szabadgyökök képzése Szabadgyökök képzése Hiperinzulinémia Hiperinzulinémia Koaguláció és fibrinolízis Koaguláció és fibrinolízis

64 A rizikófaktorok és a mortalitás kapcsolata 2-es típusú diabéteszeseknél (MRFIT) Stamler et.al 0 20 40 60 80 100 120 140 0*1*2*3* 2-es típusú diabéteszesek Egészségesek CV mortalitás /104 személy / év *Rizikótényezők: hyperkoleszterinémia, magas vérnyomás, dohányzás n=361.662

65 A súlyos hypoglycaemia szövődményei és hatásai Plasma glucose szint 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 1 2 3 4 5 6 mg/dL mmol/L 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307. 2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870. Szív arrhytmia nagyobb kockázata Progresszív neuroglycopaenia 2 Abnormálisan megnyúlt szívizom repolarizáció— ↑ QTc and QTd Abnormálisan megnyúlt szívizom repolarizáció— ↑ QTc and QTd Hirtelen halál Hirtelen halál cognitív zavar cognitív zavar szokatlan viselkedés szokatlan viselkedés görcsök görcsök kóma kóma agyhalál agyhalál

66 Súlyos hypoglycemia QTc megnyúlást okoz P=NS P=0.0003 Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307. Euglycemic clamp (n=8) Hypoglycemic clamp 2 weeks after glibenclamide withdrawal (n=13) 0 360 370 380 390 400 410 420 430 440 450 Mean QT interval, ms Baseline (t=0) End of clamp (t=150 min) ACCORD? Significant QTc prolongation during hypoglycemia

67 A mortalitás és HbA 1c összefüggése kombinált OAD illetve inzulinkezelés során Currie CJ et al. Lancet 2010. január 27. online Betegszám: 27 965 Kezelés: metformin + szulfonilurea Betegszám: 20 005 Kezelés: inzulin

68 ESC irányelvek Diabetes, Prediabetes és Kardiovaszkuláris betegségek

69 ESC/EASD célértékek

70 Investigational algorithm outlining the principles for the diagnosis and management of cardiovascular disease (CVD) in diabetes mellitus (DM) patients with a primary diagnosis of DM or a primary diagnosis of CVD. The recommended investigations should be considered according to individual needs and clinical judgement and are not meant as a general recommendation to be undertaken by all patients. Authors/Task Force Members et al. Eur Heart J 2013;eurheartj.eht108 © The European Society of Cardiology 2013. All rights reserved. For permissions please email: journals.permissions@oup.com

71 ADA 2011, San Diego