Hazai körkép és genetika az emlőrák kezelésében Dr. Landherr László Uzsoki utcai Oktató Kórház, Onkoradiológiai Központ.

Az előadások a következő témára: "Hazai körkép és genetika az emlőrák kezelésében Dr. Landherr László Uzsoki utcai Oktató Kórház, Onkoradiológiai Központ."— Előadás másolata:

1 Hazai körkép és genetika az emlőrák kezelésében Dr. Landherr László Uzsoki utcai Oktató Kórház, Onkoradiológiai Központ

2 Vázlat Daganatos megbetegedések a világban Hazai helyzetkép A WHO ajánlása Primer és szekunder prevenció A daganatok genetikája A jövő egyik útja: molekulárisan célzott terápiák Egy kis emlőrák genetika

3 12,7 MILLION 7,6 MILLION 1:4 GLOBOCAN 2008, WHO

4 2030-ra a fejlett világban évente 26 millió új rákbetegség várható 11,5 millió halálozással Többen halnak meg majd rákban, mint maláriában, AIDS-ben és tbc- ben összesen

5 Egy kis demográfia… Magyarországon 1982-től folyamatosan csökken a népességszám Okai: alacsony születési- és tartósan magas halálozási ráta 2011 óta kevesebben vagyunk, mint 1961-ben! 2011-ben a népesség 10 millió alá csökkent és csak 8%-kal haladta meg az 1949-es szintet (!) A születéskor várható élettartam viszont növekszik, jelenleg nőknél 78, férfiaknál 70 év.

6 A leggyakoribb halálokok 2013-ban Magyarországon Összes halálozás: 126 778 Daganatos halálozás: 32 748 Szívinfarktus: 6 519 Egyéb szívbetegség: 25 585 Agyér betegségek: 12 828 Tüdőbetegségek: 5 291 Májbetegségek: 3 324 Közlekedési baleset: 661 Öngyilkosság: 2 093 Forrás: KSH

7 A daganatos megbetegedések okozta halálozás növekedése Magyarországon 1960-ban 17.386, 2011-ben 33.046 ember halt meg daganatos betegségben (148.05%) A tüdőrák 10x, a szájüregi rák 6x, a hasnyálmirigyrák 16-szoros növekedést mutat ! Magyarország listavezető az Európai Unióban: az uniós halálozási átlag 100 ezer főre 177,6 Magyarországon 247,5! Forrás: KSH, 2012

8 Hazai mortalitási helyzetkép A hazai rákhalálozásból kiemelkedik a tüdőrák- halálozás, ami a világon mindkét nemben a legelső. Közel annyian halnak meg évente tüdőrákban, mint korábban tuberkulózisban… Az ajak-szájüregi rákok halálozásának emelkedése is jellemző a hazai állapotokra… A daganatos betegek 70%-a az alacsony jövedelműek köréből kerül ki. Csökkenés mutatható ki a gyomorrák és a méhnyakrák halálozása terén, ugyanakkor a tüdő-, szájüregi, emlőrák, prosztata- és vastagbélrák előfordulása (morbiditás) emelkedik.

9 A magas rákhalálozás okai Átlagos élettartam növekedése Környezetszennyezés Egészségtelen táplálkozás Mozgásszegény életmód Dohányzás, alkoholfogyasztás Alacsony egészségügyi kultúra Szűrőprogramok hiánya Lassú kivizsgálás Drága terápiákhoz való nehéz hozzáférés

10 WHO ajánlás a rákhalálozás csökkentésére:  primer prevenció  szekunder prevenció  korai diagnosztika  terápia  rehabilitáció  palliáció – hospice  oktatás  PR tevékenység  résztvevők  onkológiai struktúra  indikátorok, monitorizálás

11 Mit tehetünk? Primer prevenció: elsősorban az egészségre ártalmas hatások kiiktatása,a kóroki tényezők távoltartása (pl. népegészségügyi programok, HPV víruscsalád, védőoltás a méhnyakrák ellen, stb.) Szekunder prevenció: korai felismerés – Szájüreg, végbél, bőr jól vizsgálható – 3 hétnél tovább tartó panaszok, tünetek !!! – Minden esetben gondolni kell tumor lehetőségére is (pl. laktáló emlőben is előfordulhat emlőrák)

12

13 http://www.biooncology.com/bioonc/images/her-main-lg.jpg

14 JAMES WATSON www.oml.gov COST OF SEQUENCING PERSONAL GENOMICS BY NGS TECHNOLOGY (1928.04.06-)

15 A Törés/áthelyeződés Sokszorozódás vagy vesztés Gépelési hiba Valin, glicin, leucin stb. össz. 20 aminosav fehérje funkció HIBÁK A TERVRAJZBAN: MUTÁCIÓK

16 TÖRÉS A DNS LÁNCBAN= OKI TERÁPIA LEUKÉMIÁKBAN: CML, ALL Bcr/ABL Törés/áthelyeződés

17 SOKSZOROZÓDÁS A DNS LÁNCBAN = OKI TERÁPIA EMLŐ, GYOMOR… DAGANATOKBAN SOKSZOROZÓDÁS A DNS LÁNCBAN = OKI TERÁPIA EMLŐ, GYOMOR… DAGANATOKBAN Sokszorozódás vagy vesztés

18 LEHET-E AZ OKA A HÁMNÖVEKEDÉSI FAKTOR RECEPTOR HIBÁJA A TÜDŐRÁKNAK VAGY A VASTAGBÉLRÁKNAK? A Gépelési hiba

19 MOLEKULÁRIS FARMAKODIAGNOSZTIKA MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLAT VÁLASZTÁS DAGANATSEJTEK

20 EGFR K RAS BRAF MEK AMP EGF

21 2003 30,000 genes 2013 550 genes 138 drivers 1,5 million mutations 2014< 200< Targeted Drugs Oncology in the post-genomic era

22 TIME 200 TARGETED DRUGS 2013 2003 2023 2033 IN CLINICAL TRIALS IN CLINICAL USE 30 Human Genome Project Cancer Genome Project 30< in clinical use 200< in clinical development

23 DIAGNOSTIC LAB

24 Schwab Richárd, Peták István et al. J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7736-8. CR AND 5 years tumor free survial of EGFRM+ metastatic NSCLC EGFR MUTATION DETECTED GEFITINIB 2003 2004 2009

25 DRUGGABLE DRIVER GENES IN LUNG (NSCLC) CANCER EGFR 5-15% (M+) 5-40% (2 X ) HER-2 4% (M+) 22% (2 X ) KIT 2% (M+) C-MET 3% (M+) 12% (2 X ) FGFR 20% PLANO (2 X ) 3% ADENO ALK/EML4 KRAS BRAF MEK AKT/PKB PIK3CA MTOR 5-20 (M+) 5% (M+) 1% (M+) 5% (M+) 1% (M+) 4-7% (break) PTEN PDGFR HRAS NRAS gefitinib erlotinib afatinib trastuzumab (NCCN) imatinib sunitinib trametinib GSK1120212 Vemurafenib Dabrafenib (NCCN) crizotinib BEZ235 everolimus crizotinib (NCCN) TKI258 AMP HEREG TGFa ROS1

26 ONLY 5-10% OF LUNG CANCER PATIENTS BENEFIT FROM THE SAME TARGETED DRUG NOT EFFECTIVE, COSTLY TREATMENT

27 PATIENTS BENEFIT MORE FROM TARGETED CLINICAL TRIALS NOVEL TARGETED DRUGS

28 KRAS KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA 1 GENE 4 GENES IDENTIFICATION OF RESPONDERS WITH MULTIPLE GENE TESTING NOT TREATED NON RESPONDERSRESPONDERS

29 DRUG (registered, in trial) PATIENT THE RIGHT PATIENT FOR THE DRUG (OR) THE RIGHT DRUG FOR THE PATIENT Registered drug 1 Trial drug 1 Trial drug 2 Companion Diagnostics Companion Therapeutics (HER-2, EGFR, KRAS…)

30 INFORMATION ABOUT REGISTERED DRUGS KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA WT COLON CC LIVER MET CETUXIMAB

31 NEW FRIEND IN ONCOLOGY: INFORMATICS 550 cancer genes 138 driver genes 200 billion combinations 2,1 million unique variants 0,7 million copy number variations 30< targeted drugs in use 200< targeted drug clinical trials 22 million publications 1000≈ drug combinations

32 DRIVER MUTATIONS FOUND IN 74% OF SOLID TUMORS (N=300) 4+ (11%) 3 (18%) 2 (19%) 1 (24%) 0 (15%) (EGFR DRIVER in Epithelial CC) 0 (5%) (EGFR DRIVER in Colon CC) 0 (6%)

33 RESULTS: CLINICAL RELEVANT INFORMATION IN THE MOLECULAR PROFILE IN CLINICAL USE POSITIVE ASSOCIATION NEGATIVE ASSOCIATION IN TRIAL

34 FINDING THE BEST CLINICAL TRIAL FOR THE PATIENT Clinically relevant and molecular profile matching trials Clinically relevant but molecular profile Independent trials

35 A célzott terápiák főbb tulajdonságai Lehetnek: tirozin kináz gátlók,, serine/threonine kináz gátlók, „small molecule drug conjugates”, monoklonális antitestek Közös tulajdonságuk, hogy „biologikumok” Ide tartoznak az immunterápiák is Sokszor kemoterápiával együttadva hatékonyak Jelentős mellékhatásaik is lehetnek Ellenük is kialakul(hat) a rezisztencia

36 Napjainkban már rutinszerűen használt molekuláris terápiák Emlőrák: Tamoxifen!!!! trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, TDM-1. Tüdőrák: gefitinib, erlotinib, afatinib, crizotinib, Vastagbélrák: bevacizumab, regorafenib, cetuximab, panitumumab Veserák: sunitinib, temsirolimus, everolimus, pazopanib, sorafenib Haematológia: imatinib, bortezomib, quizartinib, rituximab Melanoma: dabrafenib, trametinib, vemurafenib Májrák: sorafenib

37 Mi a helyzet az emlőráknál?

38 A cél: A HER(2)-receptor

39 39 Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: Trastuzumab, Lapatinib, and T-DM1 T-DM1 Antibody: Trastuzumab HER2 Trastuzumab 39 Lapatinib Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006; Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008. P P P P P P Emtansine Cytotoxic: DM1 Stable linker: MCC

40 40 Herceptin és a pertuzumab kötődése a HER2- receptorhoz HER2 HERCEPTINPERTUZUMAB Szubdomén IVDimerizációs domén HER 1,2,3 4 Herceptin gátolja a HER2-receptor aktivációt, de nem tudja megakadályozni a dimerizációt Pertuzumab gátolja a HER2- receptorpárok létrejöttét Mindkét szer képes aktiválni a szervezet saját immunrendszerét

41 A BRCA gén szerepe A BRCA1 és BRCA2 gének tumor szupresszor fehérjét termelnek, mely segít megőrizni a sejt stabilitását. Hibájuk az összes emlőrákok 5-10 %-áért felelős BRCA génhiba hordozóknál 55-60 % az emlő és 45% a petefészek rák kifejlődésének kockázata Legalább két elsőfokú rokonnál emlő v. petefészek rák, férfi emlőrák, 50 évnél fiatalabb életkor, kétoldali emlőrák Döntéshelyzetek

42 Oncotype DX 21 gén vizsgálata, kiújulási rizikóbecslés NCCN, St. Gallen és ASCO guideline ajánlja T2N0-1, HR +, HER2 negatív emlőtumorok esetén a műtét utáni terápia megtervezéséhez nyújthat segítséget NSABP B-20 klinikai vizsgálatban 651 ER+, nyirokcsomó neg. emlőrákos betegnél a kemoterápia csak 4%-kal javította a 10 éves túlélést Kemoterápia elhagyhatóságának kérdése

43 Köszönöm a figyelmet!