A lázas gyermek ellátása Prof. Dr. Szabó András klinika igazgató, egyetemi tanár II. sz. Gyermekklinika 2010. október 17.

Testhőmérséklet Maghőmérséklet (rectalis, esophagealis +0.5 °C) Normális 36.5–37.5 °C Hypothermia <35.0 °C Hőemelkedés >37.5–38.3 °C Hyperthermia,Láz >38.4–39.9 °C Hyperpyrexia >40.0–41.5 °C A hőmérséklet függ a mérés módjától, helyétől, a napszaktól is.

Hőmérséklet emelkedése Láz: A hypothalamus központi termosztát mőködésének megváltozása (set point) Hyperthermia: A hőtermelés és hőleadás egyensúlyának felbomlása fokozott fizikai aktivitás insolatio magas külső páratartalom ichtyosis atropin hyperthyreosis

Különböző típusú lázgörbék A) Folyamatos Láz B) Folyamatos Láz hirtelen kezdet és remisszió C) Remittáló láz D) Intermittáló láz E) Unduláló láz F) Relapszáló láz

Láz Típusok Intermittaló láz: Néhány óráig emelkedett a hőmérséklet, majd normális marad. (malaria, kala-azar, pyaemia, septicemia) Remittáló láz: A testhőmérséklet magas marad egész nap és a fluktuáció nagyobb mint 0,5 °C, (endocarditis). Folyamatos láz: A hőmérséklet egész nap magas és nem változik 0,5°C nagyobb mértékben 24 órán belül. (lobaris pneumonia, typhus, pyelonephritis, brucellosis, tons. folliculáris) Typhoid fever specifikus mintát mutat lassú emelkedés után magas platon marad. Bifázisos láz: (camelback fever) Vírusinfekciók A neutropeniás láz: a normális immunitás hiányában jelentkezik. A bakteriális infekció gyorsan terjed, ezért sürgős ellátást igényel. Periodikus láz szindróma: kb. havonta jelentkező láz

Tünetek Láz kísérő tünetei: betegségérzet, gyengeség, letargia, depresszió, anorexia, aluszékonyság, fokozott fájdalomérzékenység gyengült koncentráló képesség

Rizikótényező < 3 hónapos kor Rossz általános állapot Leukocytosis, leukopenia Balra tolt vérkép CRP emelkedés Immunszuppresszív állapot (koraszülöttek, transzplantáltak, malignus betegségek kezelése, szteroid kezelés - nephrosis, rheumatoid betegségek)

Rizikótényező ? - Fokozott anyagcserével járó megterhelés ? - Szaporább szívműködéssel, légzéssel járó keringés légzési megterhelés ? - Félelem a lázgörcstől – a láz fokozza a görcskészséget ? - A magas láz szöveti-, agykárosodást okoz, halálhoz is vezethet ?

Differenciál diagnózis Infekciók: influenza, malária, mononucleosis, gastroenteritis, bőrgyulladások, tályogok Immunbetegségek: lupus erythematosus, sarcoidosis, inflammatory bowel diseases, Kawasaki disease Szövetkárosodások: hemolysis, sebészeti beavatkozás, infarktus, Crush szindróma, rhabdomyolisis, agyvérzés Incompatibilis transzfúziós reakció Tumorok: vese tumor, leukémia, lymphomák Metabolikus betegségek: köszvény, porphyria, diabétesz Thrombo-embolia: tüdő-embolia, mély vénás thrombosis FUO: Az ismeretlen eredetű tartós lázat : FUO-nak nevezzük (fever of unknown origin) Csecsemőkori dehydráció

A hőmérséklet szabályozása Lázat okozó „pyrogenek” prostaglandin E2-t (PGE2) szabadítanak fel. PGE2 a hypothalamusra hat, amely beindítja a szisztémás választ. Hőtermelés indul és beáll egy magasabb hőmérséklet. A hypothalamus egy termosztáthoz hasonlítható (set point). Ha a set point emelkedik a szervezet hőt termel és csökkenti a hőleadást. Vazokonstrikció csökkenti a bőr hőleadását, és hidegérzetet vált ki. Ha ez nem elegendő a vér hőmérsékletének megemeléséhez, akkor beindul a hőtermelés, borzongás kezdődik Ha a láz csökken a hypothalamus lejjebb állítja a set pointot, vasodilatatio következik, megszűnik a borzongás és nagyfokú verejtékezés indul.

Pyrogenek A lázat okozó anyagokat hívjuk pyrogeneknek Exogen pyrogenek: A baktériumok lipopolysaccharid (LPS) fala. Endogen pyrogenek Cytokinek, a macrophagok termelik és a hypothalamus set point emelését váltják ki. Interleukin 1 (α és β), interleukin 6 (IL-6) és a tumor necrosis factor-alpha (TNF α). LPS aktiválja a macrophagokat, amelyek termelik az endogen cytokineket.

Arachidonsav metabolizmus Az endogén cytokinek stimulálják és a PGE2 szintézishez vezet. Enzimek: phospholipase A2 (PLA2), cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 synthetase.

PGE2 Arachidonsav metabolit A láz kialakulásának pathogenesise Fertőző ágens, Toxinok Gyulladásos mediátorok (exogen pyrogenek) Láz Hőtermelés nő Hőleadás csökken Monocyták, macrophagok Endothel sejtek Termoregulációs set point ⇑ Endogen pyrogenek, cytokinek Il-1, Il-6,TNFa, INF b,c PGE2 Arachidonsav metabolit COX2 Hypothalamus endothel lázcsillapítók

LÁZ Adaptív szervezeti válaszreakció, amelynek hatására : Baktériumok, vírusok szaporodása csökken Szérum vastartalma csökken T –sejt proliferáció gyorsul Lymphocyta transzformáció gyorsul Interferon termelés fokozódik Cryogenek (arginin, vasopressin ) a láz nem emelkedik 41,7 C° fölé

A láz csupán egy tünet, amelynek nem elsősorban a A láz csupán egy tünet, amelynek nem elsősorban a csillapítása, hanem a mögötte rejlő okok felderítése az orvos fő feladata! A lázcsillapítás jelenlegi tudományos tényeken alapuló orvosi indikációja, célja egyedül a közérzet, a beteg általános állapotának javítása. Egyébként egészséges gyermekekben a 39 C° alatti láz csillapítása nem okvetlenül igényel kezelést, mivel - nem gyorsítja a betegség lezajlását.

Lázmérés A lázas állapot pontos mértéke nagyon fontos diagnosztikus szempont Rektalis hőmérés a klinikai „gold standard” jól mutatja a maghőmérsékletet Bár relatív invazív, veszélyes és időigényes mégis ennek alkalmazása szükséges a 3 év alatti gyermekek esetén, ha a terápiás döntéshez a hőmérséklet pontos meghatározása szükséges

Lázmérés Szájban (sublingualisan) 3 éves kor alatt nem praktikus lázat mérni Hónaljban a mérés nem pontos mert az izzadás, a külső hőmérséklet és a bőr keringése egyaránt befolyásolja az értéket Bőrhőmérő nem a maghőmérsékletet méri

Lázmérés Fülhőmérő: infravörös hallójárat hőmérő, mérése jól korrelál a maghőmérséklettel, azonban a 3 év alatti gyermekeknél a két oldal között szignifikáns különbséget találtak. Könnyen kivitelezhető, veszélytelen, alkalmas a lázmenet követésére, de pontos meghatározásra 3 év alatt nem javasolt.

LÁZCSILLAPÍTÁS Fizikális eljárások ? •38-39°C fölött: 20-30 percenként váltott törzsborogatás •39 °C fölött: teljes test borogatás •40 °C fölött hűtőfürdő A fizikális hűtés önmagában való alkalmazása a testhőmérséklet ismételt, gyors emelkedését eredményezheti !! Victor Priessnitz 1799-1852

LÁZCSILLAPÍTÁS Fizikális eljárások Megakadályozni a további hőmérséklet emelkedést, amíg a lázcsillapító hat Életkornak és a körülményeknek megfelelő alkalmazás (csecsemő-kisded, fürdőszoba ?) Félreérthetőség elkerülése (telefon !) „Megfázik a gyerek” A láz dinamikusan változik, ezt követni kell

LÁZCSILLAPÍTÓ GYÓGYSZEREK I. PIRAZOLON SZÁRMAZÉKOK: Aminophenazon,noraminophenazon (Germicid, Algopyrin,Supp. noraminophenazoni (Fo-No) Supp.antipyret.p. inf. /Fo.No/ ) Erőteljes láz és fájdalomcsillapító, gyulladásgátló hatás, Kifejezett antirheumatikus hatás Mellékhatás: allergiás típusú agranulocytosis, komplement által közvetített cytolysis, eclampsia hajlam, nitrittel reagálva nitrózamin képződik – carcinogen ! Adag: 10 mg/ kg, - 6 óránként

LÁZCSILLAPÍTÓ GYÓGYSZEREK II. SZALICILSAV SZÁRMAZÉKOK ( Aspirin, Kalmopyrin, ASPRO, Istopyrin, Colfarit ) Közepes láz és fájdalomcsillapító hatás, „ anti clotting” hatás, fokozza a fehérjebontást Mellékhatás: gi. irritáció, prothrombin termelés gátlás, vérzékenység, fülzúgás, allergia, Reye syndr. veszélye (varicella, influenza) Adag ( lázcsillapító): 10-15 mg/kg/dos 4-6 óránként

LÁZCSILLAPÍTÓ GYÓGYSZEREK III. EGYÉB NSAID –OK (non steroid anti-inflammatory drug) (Naprosyn , Cataflam, Ibuprofen-Nurofen ) Igen kedvező láz, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatás Mellékhatás: gyomornyh. mérs. irritációja, vesetoxicitás, albumin-kötődés, májenzim. emelkedés (kompetitív gátlás, újszülöttkori hyperbilirubinaemiában magicterus veszély ) Adag: 10-30 mg/kg /die 3-4x elosztva

LÁZCSILLAPÍTÓ GYÓGYSZEREK IV. ANILIN SZÁRMAZÉKOK: Acetaminophen (Paracetamol, Panadol, Rubophen, Tylenol, Mexalen) Fájdalom csillapító hatása az előzőkkel azonos, lázcsillapitó hatása valamivel gyengébb, gyulladáscsökkentő hatása alig van. Kis terápiás hatásszélesség, alacsony biztonsági tartomány ! Mellékhatás : májkárosítás, necrosis ( az előírt adagok mellett igen ritka ) Adag: 10-(15) mg/kg - 6 óránként

Hogyan csökkentsük a lázat? Paracetamol 10 mg/kg 4 óránként Paracetamol 15 mg/kg 4 óránként Ibuprofen 10 mg /kg 6 óránként Ibuprofen 15 mg /kg 6 óránként Paracetamol és Ibuprofen kombináció Alkoholos fürdő Langyos hűtőfürdő Jég hideg víz itatása

Lázcsillapítás 39° C felett a hűtőfürdő (26° C) gyorsabban csökkenti a hőmérsékletet a gyógyszernél. Alkoholos vagy hideg fürdő hidegrázáshoz vezet, ezért kerülendő (az alkohol a bőrön át felszívódva toxikus) A lázas gyermek folyadékszükséglete megnő, a lázcsillapítás tekintetében nincs előnye a hideg folyadék itatásnak a szobahőmérsékletű folyadékkal szemben (hányáscsillapítás?)

Ibuprofen v. paracetamol 2 Meta-analysis eredménye I. meta-analysis (10, randomizált kettős vak) - ibuprofen hatásosabb volt mint a paracetamol 4 és 6 órával a kezelés után II. mata-analysis (8 vizsgálat) - ibuprofen mind a lázcsillapító hatás erősségében, mind a tartósságában hatásosabb volt mint a paracetamol Kritika: a vizsgálatok közel azonos dózist hasonlítottak össze, ezért később a paracetamol adagját megemelték (15mg/kg) I. / Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:521-6 II./ Br. J. Community Nurs 2002; 7:316-20

Lázcsillapítás 38,5° C felett ajánlott a gyógyszeres lázcsillapítás Lázcsillapítóknál csak a megfelelő dózis alkalmazása biztosítja a láz csillapítását A túladagolás azonban súlyos mellékhatásokkal jár Klinikai vizsgálatok nem igazoltak pozitív hatás a kombinált lázcsillapító alkalmazásával a túladagolás veszélye azonban nő

Lázcsillapítás Lázcsillapítás javasolt a fokozott kockázatú betegségben szenvedőknél ( anyagcserezavar, idegrendszeri kórképek, tüdő-, szív-, vagy egyéb krónikus betegségben szenvedők) A hyperpyrexia ( >41C°) azonnali csillapítást igényel! <3 hónapos csecsemő lázas állapota fokozott figyelemre érdemes (sepsis) ! A láz perzisztálása esetén 24-48 óra múlva a beteg ismételt vizsgálata elengedhetetlen!

Minden °C hőemelkedés az alapanyagcserét 10 %-kal, a folyadékigényt 12%-kal növeli! Katabolizmus + étvágytalanság miatt csökkenő fehérjebevitel Lázdiéta: bő folyadék, kisebb kalóriatartalmú, magasabb szénhidrát arányú étrend. Átmeneti tej redukció!

LÁZAS ECLAMPSIA I. Tonusos-clonusos görcs, mely néhány mp-től kb. 10 percig tarthat Kedvező prognózis Gyakoriság: 3-4%, leginkább 9 hó és 5 éves kor között Genetikai diszpozíció, 30 % körüli ismétlődési kockázattal Az ismétlődés veszélye az egész gyermekkort tekintve kb. 50% Differenciáldiagnózis ! Lázcsillapítással nem előzhető meg! PHB tartós adásával az előfordulási esély csökkenthető, de mellékhatások miatt nem javasolt.

LÁZAS ECLAMPSIA II. KOMPLIKÁLT a lázas convulsió, ha : a fentiektől eltérő életkorban, alacsonyabb láz, subfebrilitas mellett lép fel, órákon belül, vagy egy lázas periódus kapcsán többször ismétlődik, összesen 5-nél többször jelentkezik, múló neurológiai deficit kíséri Epilepszia a későbbi életkorban : - Egyszerű lázgörcsnél ~ 1 %-ban - Komplikált lázgörcsnél ~ 9%-ban

anamnézise szerint előző nap bulizott sok sört ivott (talán mást is), Esetismertetés 15 éves fiú fejfájás és hányás miatt került felvételre sürgősségi osztályra anamnézise szerint előző nap bulizott sok sört ivott (talán mást is), kábítószer szedését határozottan tagadja, „csak fájdalomcsillapító tablettákat szokott szedni, mert a foga gyakran fáj”

Fizikális vizsgálat Fejfájáson kívül egyéb panasza nincs, de gyengének fáradtnak érzi magát. Fizikális statusa eltérés nélkül, szív, tüdő norm. mája lépe nem nagyobb, icterusa nincs, RR: 180/100 Hgmm bár sokat ivott, de vizelete kevés volt, nem volt dehydrált Súlya nőtt

Laborvizsgálatok CRP, Vérkép normális S-Na 132 mmol/l, S-K: 5,6 mmol/l, S-Ca 2,1 mmol/l, S-P: 0,9 mmol/l SGOT: 175 U/ l, SGGT: 198 U/l Kreatinin 145 umol/l Összfehérje 60 g/l ALP: 1455 U/l INR: 1,1 (normális)

Fájdalomcsillapítók Különböző „gyári készítményű”, de paracethamol (acetaminophen) tartalmú fájdalomcsillapítókból a megengedett dózis dupláját vette be. Paracetamol hepatotoxicitás megelőzése érdekében per os acetylcystein kezelést kezdtek.

Paracetamol 50% a vesén választódik ki változatlan formában Paracetamol 5% a cytochrome P450 enzim által átalakul egy toxikus NAPQI metabolittá. Acetylcystein hatására fokozódik a Glutathion szintézis, ami a megköti a paracetamolból képződött NAPQI metabolitot a májsejtekben The Metabolism of Acetaminophen and the Synthesis of Glutathione.The primary pathways for acetaminophen metabolism (Panel A) are glucuronidation and sulfation to nontoxic metabolites. Approximately 5% of a therapeutic dose is metabolized by cytochrome P450 2E1 to the electrophile N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). NAPQI is extremely toxic to the liver. Ordinarily, NAPQI is rapidly detoxified by interaction with glutathione to form cysteine and mercapturic acid conjugates. If glutathione is depleted, NAPQI interacts with various macromolecules, leading to hepatocyte injury and death. Glutathione is synthesized from the amino acids cysteine, glutamate, and glycine by means of the pathway shown in Panel B. Glutamate and glycine are present in abundance in hepatocytes; the availability of cysteine is the rate-limiting factor in glutathione synthesis. However, cysteine itself is not well absorbed after oral administration. Acetylcysteine, in contrast, is readily absorbed and rapidly enters cells, where it is hydrolyzed to cysteine, thus providing the limiting substrate for glutathione synthesis. From:   Heard: N Engl J Med, Volume 359(3).July 17, 2008.285–292

USA-ban évente 70000 paracetamol túladagolás fordul elő 300 eset letális kimenetelű Preklinikai mérgezés (normális májfunkciók) Májkárosodás (emelkedett májfunkciós értékek) Májelégtelenség encephalopathiával (20-40% mortalitás)

Acetylcystein kezelés Nomogram az indikációhoz Dózis per os 140 mg/kg majd 70 mg/kg 4 óránként .

Hányinger és hányás a kezelés beállítását követően azonban fokozódott (acetylcystein mellékhatás ?), ezért intravénás kezelést kezdtek Akut veseelégtelenség alakult ki, míg a májfunkciók romlása (GGT, protrombin idő) nem fokozódott.

Rossz prognózist jelent ha a vesefunkció is károsodik Vesefunkció beszűkülés (Cr>120 umol/l) 48 % -ban alakul ki a májelégtelenség mellett Rossz prognózist jelent ha a vesefunkció is károsodik Előfordulhat akut veseelégtelenség (tubularis necrosis) kialakulása fulmináns májkárosodás nélkül is. Acetylcystein nem védi ki a vesekárosodást Renal impairment (Cr >120 mmol/l) was present in 48.8% of patients with liver injury at time of first presentation. Creatinine at first admission predicted poorer outcome in terms of worse prothrombin time, KCHC and death (p < 0.001). Associated risk factors for renal dysfunction included later presentation, staggered ingestion, increased age, hypotension and elevated GGT at first admission. CONCLUSIONS: Creatinine at first admission appears to be a predictor of poor outcome in paracetamol overdose. A better understanding of mechanisms involved in causing renal dysfunction may offer potential therapeutic targets for improving outcome in this common poisoning. Both received adequate treatment with N-acetyl cysteine and neither showed any evidence of fulminant liver damage, yet acute renal failure due to tubular necrosis developed.

ibuprofen* paracetamol* előny: szélesebb spektrum, gyorsabb, tartósabb, erőteljesebb hatás kevés mellékhatás, ismert interakció hátrány: NSAID mellékhatásprofil kevésbé megszokott Túladagolás: nem szükséges monitorozni (6 g) következmény: reverzibilis *Sidler J, Frey B, Baerlocher K. Br J Clin Pract 1990; 44 (Suppl 70): 22-5, előny: sok tapasztalat kevés mellékhatás hátrány: gyengébb, lassabb, kevésbé tartós hatás szűkebb spektrum sok kombinált készítmény tartalmazza (mellékhatások +) Túladagolás: lehetséges a májkárosodás (max. adag: 4g/die) következmény: irreverzibilis *Walson PD, Galletta G, Braden NJ et al. Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 9-17 *Kauffmann RE, Sawyer LA and Schienbaum ML. AJDC 1992; 146: 622-5

Összefoglalás Gyógyszeres lázcsillapítás: 38,4°C felett Fizikális hűtés: 39 °C felett csecsemőknél Első választandó gyógyszer gyermekeknél: Ibuprofen (és noraminophenazon suppos.) Az adagolásra és a mellékhatásokra figyelni kell! Rizikóbetegek kiszűrése