mi az „endokrin disrupter”? olyan vegyület, amely az élőlények hormonális szabályozását megzavarja, ezzel a normális hormon-választ befolyásolja hatásukat a hormon-receptoron keresztül fejtik ki (pajzsmirigy-hormon - TR, androgén: TT - AR, ösztrogén -ER, D3 vit. - VDR, karotinoidok/retinoidok - RR) MIND transzkripciós faktorok - expresszió olyan vegyület, amely az élőlények hormonális szabályozását megzavarja, ezzel a normális hormon-választ befolyásolja hatásukat a hormon-receptoron keresztül fejtik ki (pajzsmirigy-hormon - TR, androgén: TT - AR, ösztrogén -ER, D3 vit. - VDR, karotinoidok/retinoidok - RR) MIND transzkripciós faktorok - expresszió

környezeti ösztrogének szennyezők környezeti ösztrogének olyan vegyületek, amelyek biológiai aktivitása hasonlít az endogén ösztrogén hatására hatásukat (többnyire) az ösztrogén receptoron (ER) keresztül fejtik ki szennyezők környezeti ösztrogének olyan vegyületek, amelyek biológiai aktivitása hasonlít az endogén ösztrogén hatására hatásukat (többnyire) az ösztrogén receptoron (ER) keresztül fejtik ki

endokrin disrupter kémiai anyagok Herbicidek 2,4-D 2,4,5-T Alachlor Amitrole Atrazine Metribuzin Nitrofen Trifluralin Fungicidok Benomyl Hexachlorobenzene Mancozeb Maneb Metiram-complex Tributyl tin Zineb Ziram Inszekticidek Carbaryl Chlordane Dicofol Dieldrin DDT and metabolites Endosulfan Heptachlor Heptachlor epoxide Lindane Methomyl Methoxychlor Mirex Oxychlordane Parathion Synthetic pyrethroids Toxaphene Transnonachlor Nematocidok Aldicarb DBCP IPARI VEGYSZEREK PESZTICIDEK Alkyl phenol polyethoxylates Alkyl phenols Cadmium Dioxins and Furans Kepone Lead Mercury PBBs PCBs Pentachlorophenol Penta- to nonylphenols Phthalates Styrenes

a megtermékenyült petesejt sorsa és az endokrin disrupterek hatása?

N-hexán: 2,5-hexándionná metabolizálódik, here-atrfia (Sertoli sejt) Etilén glikol éterek (festékek, plírok, gyanták): Metabolitok 2-metoxi-etanol és 2- etoxietanol heretoxinok (csökk. sperma motilitás and abnormális morfológia; Sertoli sejt) Kadmium: (károsítja a Sertoli sejt tight junction-jait) Ftalátok: (Sertoli sejt toxin) Ionizáló sugárzás: dózis és időfüggő módon azoospermiát okoz Peszticidek: DBCP (azoospermia), Chlordecone (abnormális semen paraméterek), vinclozolin (fungicid, androgén antogonistává metabolizálódik) Ipari vegyi anyagok: Dioxinok (?), PCB-k (?) néhány hím-reproduktív toxin

June, 2005 Volume 308 Endocrine disruptors have transgenerational effects on male fertility that occur as a result of DNA methylation Matt Anway et al. Anway. Science 2005; 308:1466

környezeti 'epigenetika' Anway. Science 2005; 308:1466 vinclozolin: szőlészetekben használt gombaölőszer expozíció: maternális, 1x, szubtox.

a csökkent fertilitás magzati alapja és transz-generációs átadása ("öröklése") endokrin disrupter F0F1F2F3F4 Vinclozolin (antiandrogén fungicid) Methoxychlor (ösztrogén-hatású peszticid) F0=terhes anya F1=első generáció...

az ER transzkripciós aktivációval vizsgált endokrin disrupterek atrazin 2-kloro-4- (etilamin)-6-(isopropilamin)- s-triazin lindane benzil hexaklorid alaklór 2-kloro-N-(2,6- dietilfenil)-N- (methoximetil) acetamid trans-resveratrol (fitoösztrogén, antioxidáns) 17  -ösztradiol (ösztrogén)

ösztrogén + xenoösztrogén fitoösztrogén inaktív ER monomer aktív ER dimer transzkripciós faktor ösztrogén receptor (ER): sejtmagi fehérje DNS génátírás (transzkripció) Ps2 mRNS

Tissue Effect of Estrogen Stimulation Clinical Effect of Stimulation Clinical Effect of Absence of Stimulation BoneIncreased deposits of calcium into bone Increased bone density Osteoporosis BrainBlocks the release of ovarian estrogen None Hot flashes, sleep disorders, mood changes, problems with memory? Alzheimer’s disease?? Breast Stimulates growth of breast tissue Bigger breasts,? Increased risk of breast cancer, increased sensitivity of the breast, Smaller breasts Blood Clotting Increased risk of blood clotsNo change in clotting Blood Fats Increased HDL, decreased LDL, decreased Cholesterol, Decreased HDL, increased LDL, increased Cholesterol SkinIncreased fat deposits in skinSofter skinThinner skin, liver spots, dry skin UterusIncreased stimulation of uterine lining and muscle Heavier cycles, increased risk of uterine cancer No periods Vagina Increased thickening of skin, better blood supply to tissue Vaginal discharge, feelings of pelvic congestion Dryness, vaginal infections, painful sex, incontinence of urine, pelvic weakness ösztrogén válasz: növekedés - proliferáció

nehézfémek nem-specifikus hatások: Hg fehérjék/enzimek szerkezetét/működését befolyásolja endokrin-specifikus hatás: Cd: ER-kötés nem-specifikus hatások: Hg fehérjék/enzimek szerkezetét/működését befolyásolja endokrin-specifikus hatás: Cd: ER-kötés

„tanulság" Az endokrin disrupterek reproduktív betegségeket okozhatnak, befolyásolhatják egyes daganatok megjelenését Az expozíció a korai fejlődési szakaszban VAGY a f ejlődés során VAGY korábbi generációkban következhet be ÉS hatással van a későbbi generációkra is alternatív toxikológiai módszerekkel (in vitro) szűr- hetők a vegyi anyagok (ER, AR és TR transzripciós vizsgálatok) Az endokrin disrupterek reproduktív betegségeket okozhatnak, befolyásolhatják egyes daganatok megjelenését Az expozíció a korai fejlődési szakaszban VAGY a f ejlődés során VAGY korábbi generációkban következhet be ÉS hatással van a későbbi generációkra is alternatív toxikológiai módszerekkel (in vitro) szűr- hetők a vegyi anyagok (ER, AR és TR transzripciós vizsgálatok)