The Methylation Cycle. Cytosine and dervatives Synthesis of SAM SAM is the methyl donor in biological rxn-s.

Az előadások a következő témára: "The Methylation Cycle. Cytosine and dervatives Synthesis of SAM SAM is the methyl donor in biological rxn-s."— Előadás másolata:

1 The Methylation Cycle

2 Cytosine and dervatives

3 Synthesis of SAM SAM is the methyl donor in biological rxn-s

4 DNA with cytosine flipped-out in MMT complex

5 DNA and DNA-methyltransferase comlex

6 Epigenetikai változások = genom metiláció http://www.epigenx.com/methylation-cancer.htm kb. az összes daganatok 65%-ában metilációs rendellenesség mutatható ki

7 DNS metiláció mutációt okozhat a humán genomban a számítottnál kevesebb CpG dinukleotid van, feltehetően az 5-metilcitozin timinné (U) történő dezaminációjának következtében

8 Promoter/enhancer repression and repressor activation by imprint imprinted allele is silent imprinted allele is active

9 Clustered imprinted genes

10 CpG dinukleotidot metiltranszferázok metilálják a genom kb. 30 000 nem-metilált CpG ‘sziget’-et tartalmaz 50–60%-ban génekkel asszociált általában azok promoter régiójában CpG szigetek normálisan nem metilálódnak (!) DNMT 3a and 3b – ‘de novo’ metiltranszferázok DNMT1 – fenntartja a DNS metilációs mintázatát új DNS szintézisét követően normális, hogy a CpG dinukleotidok metilálódnak

11 Human CpG-island genes CpG-s in the first 10 kbase

12 Distribution of CpG islands in the human genome red: CpG island green: late-replicating DNA

13 DNS metilázok daganatsejtekben DNMT1 mRNS (‘maintenance’ methylation) csökkent !!! DNMT-3b mRNS (a CpG szigetek ‘de novo’ metilációja) megnövekedett !!! ez magyarázza a paradoxont: –globális hipometiláció –a CpG szigetek hipermetilációja DNMT-3b a daganatterápia egyik ‘moleculáris célpontja’ (a TSG-k funkciójának visszaállítására)

14 Epigenetic and genetic interactions in tumorigenesis MLH1 mismatch repair: MIN+ p16INK4a cdk inhibitor: bypass of the early mortality checkpoint Mo GSTP1 glutathione S transferase: oxidative DNA damage

15 Promoter CpG island hypermethylation in sporadic cancers Gene Function Tumor familiar, tumor suppressor genes VHL angiogenesis RCC p16 cdk inhibitorsolid lymphomas E-cad cell adhesionbreast, thyroid, etc. MLH1 mismatch repaircolon, gastr, endometr BRCA1 damage repairbreast, ovarial LKB1 ser/thr kinasecolon, breast other proliferation-related genes p15 cdk inhibitorAML, ALL ER estrogen receptor TFbreast, colon, leukemias O6MGMT repair of guanosinebrain, colon, lung, lymph. methyl adducts GSTPI prevention of oxidativebreast, prostate, renal DNA damage TIMP3 inhibitor of tissuecolon, renal, brain metalloproteases DAPK1 IF-induced apoptosisBCL, lung p73 p53-like genelymphomas

16 Methylation in normal and cancer cell normal cancer nuclosome with deacetylated histones, HAT: histone acetylase, CA: co-activator, TF: transcription factors, DNMT: DNA methyl transferase, MBP: methyl cytosine binding proteins, HDAC: histone de-acetylases

17 Promoter methylation in normal and cancer cell A1,A2,A3: activators, HDAC: histone deacetylase, R1, R2,SIN3: repressors, CBP: cAMP-response binding, MBP: methyl cytosine binding protein normal tumor

18 Disease-causing mutations in DNMT3  and MeCP2 (a) ICF: immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies syndrome (b) Rett syndrome: X-linked mental retardation Rett syndrome