A kortikoszteroidok bioszintézise, szabályozása és fiziológiás hatásai Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika 2009. március 13.

A mellékvesekéreg Szteroidhormonokat termel, amelyek: A só- és vízháztartást szabályozzák – mineralokortikoidok Metabolikus folyamatokat szabályozzák – glukokortikoidok Androgének és ösztrogének A felnőtt mellékvesekéregben három, viszonylag jól elkülöníthető réteg A külső réteg (15%-a kéregnek) – zona glomerulosa, 18-hidroxiláz és 18-dehidrogenáz aktivitással, de nincs 17-hidroxiláz aktivitás– aldoszteron termelés Középső réteg 75-78%-a a kéregnek)– zona fasciculata, 17 hidroxiláz aktivitással – kortizol és kortikoszteron termelés Belső réteg (7-10%-a a kéregnek)– zona reticularis – androgének (preandrogén), ösztrogének termelése

Kortikoszteroid szerkezet-elnevezés Androgén hatású szteroidok: 19 szénatom, a 17. szénatomon ketocsoport = 17-ketoszteroidok Glukokortikoidok: 21 szénatom, a 17. szénatomon hidroxil csoport = 17-hidroxikortikoszteroidok Mineralokortikoidok: 21 szénatom, a 18 szénatomon aldehid csoport.

A mellékvesekéreg hormonok bioszintézise Koleszterin Pregnenolon 17OH-Pregnenolon DHEA Progeszteron 17OH-Progeszteron Androszténdion DOC 11-dezoxikortizol ALDOSZTERON KORTIZOL Koleszterin oldallánc hasító enzim 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz 17-hidroxiláz és 17,20 liáz 11β-hidroxiláz, 18-hidroxiláz és 18-hidroxidehidrogenáz 21-hidroxiláz

A kortikoszteroidok szekréciója és metabolizmusa Kortizol Napi termelés:40-80 μmol Szabad, fehérjéhez kötött (CBG 75-80%-ban, albumin 10-15%-ban) és metabolit Inaktiválás: 11β-HSD 1. és 2. típus (kortizol- kortizon átalakulás) Aldoszteron Napi termelés: 0,1-0,7 μmol Gyengén kötődik fehérjékhez (albuminhoz 50%-ban) Inaktiválás a májban és a vesében DHEA(S) Napi termelés: 15-30 mg A perifériás szövetekben tesztoszteronná alakul

A kortikoszteroidok hatásmechanizmusa Glukokortikoidok hatása a II. típusú glukokortikoid receptoron keresztül valósul meg Intracellularis glukokortikoid receptor + ligand kacsolódás Aktív folyamattal a sejtmagba vándorlás A DNS speciális promoter régiójához kötődés A gén transzkripciójának fokozása vagy csökkentése Mineralokortikoid hatás a mineralokortikoid receptorokon (I. típusú glukokortikoid) keresztül Gyors hatás plazmamembrán receptorokon történő kötődéssel

A glukokortikoidok metabolikus hatásai Szénhidrát-anyagcsere Serkenti a májbeli glukoneogenezist Növeli a glikogén májban történő tárolását Gátolja az inzulin által mediált perifériás glukózfelvételt Fehérje-anyagcsere Az extrahepatikus szövetekben gátolja az aminosavfelvételt és a fehérjeszintézist Növeli a fehérjék katabolizmusát a perifériás szövetekben, így az izomban, bőrben és csontban. Serkenti a hepatikus aminosavfelvételt, ami a glukoneogenezis prekurzoraként szolgál Zsíranyagcsere Növeli a zsírsavak mobilizációját A zsírszövetben lipolítikus hatású, biztosítja a szubsztrátot a glukoneogenezishez Serkenti a zsírlerakódást a törzsön és az arcon

A kortizol emeli a vércukrot, fehérje katabolikus hatású és fokozza a centripetális zsírlerakódást

A glükokortikoidok egyéb hatásai Mineralokortikoid aktivitás elsősorban túlzott kortizoltermelés esetén Folyadékháztartás Növeli a glomeruláris filtrációs rátát, meert renális vazodilatátor hatása van. Negatív feedback hatású a vazopresszin termelésre Szív-érrendszeri hatás Erősítik a vazoaktív molekulák, így a katecholaminok és a vazopresszin érösszehúzó hatását Növekedés Gátló hatással van a GHRH kiválasztásra, valamint közvetlenül gátolja az inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-I termelését Stresszre adott válasz Több stresszor jelentősen növeli az ACTH és kortizol koncentrációt

A glukokortikoidok gyulladáscsökkentő hatása (optimalizálja a védekező reakció nagyságát) + Hypothalamus CRH + Hypophysis Interleukinok (pl. IL-1) ACTH Mellékvese Kortizol - ACTH macrophag TNF-α, PG-k, foszfolipáz A2 GYULLADÁST, IMMUNVÁLASZT KIVÁLTÓ ESEMÉNY

Az aldoszteron hatása Fő hatása a nátrium visszaszívódásának fokozása a vesében, a nyálmirigyekben, a verejtékmirigyekben, a gyomorban és a colonban Aktív pumpa és passzív diffúzió útján az aldoszteron hatására a distalis vesetubulusban a nátrium visszaszívódik és az extracelluláris térbe jut, miközben a kálium és hidrogén ionok kiválasztása fokozódik A fokozott nátrium visszaszívás növeli a plazma ozmolalitását, ami stimulálja a neurohypophysis vazopresszin elválasztását. Ennek következménye a fokozott vízvisszaszívás, amíg a plazma ozmolalitás helyreáll

Az aldoszteron növeli a teljes test nátrium tartalmát, a vazopresszin a plazma nátrium koncentrációját szabályozza

A kortizolszekréció feedback szabályozása Hypothalamus Diurnális ritmus Stressz CRH Rövid negatív feedback Hypophysis ACTH Hosszú negatív feedback Mellékvesekéreg Kortizol aldoszteron androgének

A szteroid bioszintézis sejtszintű szabályozása A glukokortikoidok szekréciójának szabályozója az ACTH – diurnális ingadozás A mellékvese androgének szekréciója is részben ACTH szabályozás alatt áll ACTH hatásai: StAr fehérje szintézise Fokozza a koleszterin mitochondriumokba történő transzportját Érzékenyíti a zona fascicularist és reticularist Az aldoszteron szekréció csak kis részben ACTH-dependens, szabályozásában fontosabb a Na és K koncentráció és a renin-angiotenzin rendszer

Az aldoszteron termelésének szabályozása Vérvesztés, vagy folyadékvesztés Na-vesztés, vagy csökkent bevitel Hypovolaemia Csökkent ADH elválasztás Hyposmosis stressz Artériás és vénás nyomáscsökkenés JGA apparátus stimulációja ANP termelés csökkenése Szimpatikotónia Renin-angiotenzin-II stimulálása Fokozott ACTH- termelés CRH-termelés fokozódása Aldoszteron-termelés fokozódása Káliumterhelés

Mellékvesekéreg funkció laboratóriumi vizsgálata Vizelet szabad kortizol ürítés (220-330 nmol/24 óra a normális tartomány felső határa) Plazma kortizol vizsgálat A bazális értéket a stressz, a diurnális ritmus, egyéb állapotok befolyásolják Dirnális ingadozás: vérminta este , elalvás után 1-2 órával max. 5 μg/dl, majd reggel max. 7-14 μg/dl Szuppressziós tesztek Rövid dexamethason teszt (1 mg este) :reggel kisebb mint 5 μg/dl) Kis dózisú dexamethason teszt (4x0,5 mg/nap két napon át) Nagy dózisú dexamethason teszt (4x2 mg/nap két napon át Plazma ACTH vizsgálat Plazma aldoszeron koncentráció és renin aktvitás vizsgálata