Tüdőrák 2017.09.14.

Epidemiológia Globocan 2012. A tüdőrák a leggyakoribb rosszindulatú megbetegedés Évi 1,82 millió új megbetegedés (összes daganatos betegség 13%-a) Évi 1,59 millió tüdőrákos halálozás A leggyakoribb halálok az összes rák között Tüdőrák mortalitás>vastagbél+prostata+emlő mortalitás Fatalitás: 1,59/1,82 = 0,87 (emlőrák fatalitás = 0,35) 2018.12.31.

Magyarországi adatok Incidentia: 12000 (Nemzeti rákregiszter) 6200 (Tüdőgondozók) Praevalentia: 20000 Mortalitas: 8500 (KSH) Férfi-nő arány: 64%-36% A tüdőrák incidenciájának növekedése 20 év alatt Tendencia: Férfiak: stagnál Nők: növekedik 2018.12.31. Korányi Bulletin 2012.

Új hörgőrákos betegek korcsoportos megoszlása 40 év alatt: 1%↓ 40-49 év: 10%↓ 50-59 év: ~30% 60-69 év: ~30% 70 év felett: 30%↓

Etiológia 1. Dohányzás 400 káros kémiai, 60 karcinogén anyag Gázfázisú: CO2, CO, cián-hidrogén, nitritek, szabad gyökök Szilárd fázisú: kátrány, policiklusos aromás szénhidrogének, nehézfémek, aromás aminok „A tüdőrákok 85-90 %- a dohányos, de „csak” minden 7. dohányos lesz tüdőrákos” Csomagév! Légszennyeződés Ipari üzemek Levegőszennyezés Foglalkozási tényezők Azbeszt, radon, szilikát Króm, tannin, nikkel, kátrány, benzpirén, urán 2018.12.31.

Etiológia 2. Ionizáló sugárzás Endogén tényezők Tüdőbetegségek Második tumor Dohányzás emeli a rizikót Endogén tényezők Családi halmozódás Tüdőbetegségek TBC: 8x (adeno cc.) COPD granulomatosus betegségek (BAC) 2018.12.31.

A tüdőrák molekularis biológiája Genetikai károsodások Tumor suppresszor gén károsodás sejtproliferáció gátlás génhibák kijavítása apoptosis indukálása Protoonkogén abnormalitások Növekedési faktorok Membrán-, citoplazmatikus receptorok Transzkripciós faktorok

Mutációk előfordulási aránya Lung Cancer Mutation Consortium Mutációk előfordulási aránya 2018.12.31. M G Kris ASCO Annual Meeting 2011, June 3–7, Chicago 8

Hazai adenoc. molekuláris altípusai 2018.12.31. Tímár József, Magyar Onkológia 57:26-32, 2013.03.

Tüdőrák szövettana Nem kissejtes tüdőrák Laphámsejtes (30%) Elszarusodó, el nem szarusodó (jól és kevésbé jól differenciált) Orsósejtes variáns Adenocarcinoma (45%) acináris papilláris bronchioloalveoláris mucinosus Nagysejtes carcinoma (10%↓) világossejtes óriássejtes

11

Tüdőrák szövettana Kissejtes tüdőrák (15%) Carcinoid Orsósejtes Polygonális Lymphocytaszerű (zabszemsejtes) Egyéb Carcinoid Bronchialis mirigy carcinomája Adenocysticus carcinoma Mucoepidermoid carcinoma

13

Szövettani megoszlás 2018.12.31. Korányi Bulletin 2014

Pathologiai prognosztikai faktorok TNM Szövettani típus Szövettani differenciáltság Érbetörés Necrosis Proliferációs aktivitás Progosztikai értékű fehérjék kimutatása

Tünetek Előfordulás (%) Köhögés 45 - 75 % Dyspnoe 37 - 58 % Haemoptoe 27 – 57 % Fogyás 8 – 68 % Mellkasi fájdalom 27 – 49 % Rekedtség 2 – 18 %

Tüdőrák regionális terjedésével összefüggő tünetek Vena cava sup. sy Nervus recurrens paresis (rekedtség) Nervus phrenicus paresis (magasan álló, nem mozgó rekesz) Horner sy Pancoast sy Trachea obstrukció Oesophagus obstrukció Mellkasi folyadékgyülem Tumoros lymphangitis

Vena cava superior sy 2018.12.31. Sárosi Veronika anyaga

Pancoast tumor 2018.12.31. Pálföldi Regina anyaga

Laphám- carcinoma Adeno- Kissejtes tumor Nagysejtes tumor Ectópiás parathormonterme-lés, hypercalcaemia + Nem jellemző nem jellemző Ectópiás ACTH termelés, Cushing-syndroma Osteoarthropathia, dobverőujj ++ Eaton - Lambert syndroma +++ Perifériás neuropathia, subacut cerebelláris degeneráció Polymyositis, dermatomyositis Thrombophlebitis migrans, DIC Nephrosis syndroma Nem megfelelő ADH termelés (SIADH)

Dobverő ujj, óraüveg köröm 2018.12.31. Sárosi Veronika anyaga

Tüdőrák diagnosztika Képalkotó eljárások Endoscopia Pathologia Laboratorium

Tüdőrák diagnosztika Képalkotó eljárások Rtg felvétel CT MRI Isotóp PET-CT Ultrahang

Bronchoscopia: mintavétel, staging Hörgőbiopsia Hörgőkefe Transbronchiális biopsia, kefe Perbronchialis aspiratios tűbiopsia (TBNA, EBUS) Hörgőmosás BAL

Egyéb mintavételi eljárások TTB, rtg vagy CT vezérlés Percutan pleura biopsia Nycs. aspiratios biopsia Sebészi mintavétel Mediastinoscopia Parasternalis mediastinotomia (Stemmer) VATS Thoracotomia (10%↓)

Metastasis kutatás Máj: ultrahang, CT, PET/CT Csont: scintigraphia, CT, PET/CT Mellékvese: CT, ultrahang, PET/CT Agy: MRI, CT

Klinikai prognosztikai faktorok Rossz performance status Karnofsky (0-100%), WHO status (0-5) 10%-nál nagyobb súlyvesztés Emelkedett LDH Emelkedett tumormarker (CEA, NSE, SCC) Magas életkor

Performance státusz Karnofsky index ECOG státusz érték Panaszmentes   ECOG státusz érték Panaszmentes 100 Minden szokásos kivitelezésére képes korlátozás nélkül Normális életvitel 90 1 Fizikális megerőltető tevékenységekben korlátozott, de könnyű munka végzésére képes ambuláns beteg Minimális panaszok, normáis életvitel 80 Önellátó, fikikai munkavégzésre nem képes 70 2 Ambuláns beteg, önellátásra képes, de munkavégzésre nem. A nappali órák több, mint felét fent tölti Önellátó, életviteléhez kevés segítségre szorul 60 Állandó segítségre, orvosi felügyeletre szorul 50 3 Korlátozottan képes önmagát ellátni, a nappali órák több mint felében székhez, vagy ágyhoz kötött Beteg, speciális ellátásra és felügyeletre szorul 40 Nagyon beteg, kórházi ellátása indokolt lehet 30 4 Képtelen bárminemű munkára, önellátásra, teljesen székhez, vagy ágyhoz kötött Nagyon beteg, kórházi ellátása, aktív kezelése szükséges 20 Haldoklik 10 Halál

Kezelést befolyásoló tényezők Betegség jellemzők TNM stádium Szövettan Molekuláris markerek Beteg jellemzők Életkor Performance status Társbetegségek Nem, etnikum, dohányzás Multidisciplináris onkológiai-team dönt a terápiáról

Komplex daganat ellenes kezelés Műtét Radioterápia Kemoterápia Molekuláris célzott kezelés Immunonkológia! Szupportív kezelés

Sebészi kezelés Tüdő-megtartó anatómiai reszekcio A műtét típusa függ tumor kiterjedésétől beteg általános állapotától kardiopulmonális státusától társbetegségeitől. Cél: anatómiai egység eltávolítása Tüdő-megtartó anatómiai reszekcio sleeve lobectomia de radikalitásra, a reszekciós vonal negativitásra kell törekedni. Video assisted thoracoscopy (VATS)

Sebészi kezelés Abszolút kontraindikációk relatív kontraindikáció haematogen szórás a tüdőben pleuritis carcinomatosa III.b stádiumú daganatok döntő többsége multiplex szervi metasztázis relatív kontraindikáció egyéni mérlegelés alapján döntünk az operálhatóságról.

Sugárkezelés Lokoregionálisan kiterjedt NSCLC, SCLC (III.A, III.B stádium) kombinált kezelés részeként Inoperábilis beteg resecabilis tumora Operált N2 kombinációban Metastasis, palliativ célból Pancoast tu Agyi áttét (stereotaxiás besugárzás, teljes agy) PCI Brachyterápia Radiokemoterápia!

Kemo/radioterápia kombinációja Célok a lokális kontroll növelése adekvát összdózissal a toxikus mellékhatások megelőzése a magas összdózisok elkerülésével a távoli áttétek gyakoriságának csökkentése Szekvenciális („szendvics”) KTRT (KTRTKT) Konkomittáló KT/RT Időzítés („Timing”) - Indukció: KT KT/RT - Konszolidáció: KT/RT KT 2018.12.31.

Kemoterápia Neoadjuváns kezelés Adjuváns kezelés Műtét előtt IIIa stádiumban Adjuváns kezelés Műtét után II-IIIa stádiumban Első-, másod-, harmadvonal….. IIIb, IV stádiumban

45

ESMO ajánlás: a nem-laphám NSCLC elsővonalbeli kezelése Bevacizumab in first-line NSCLC: reference deck ESMO ajánlás: a nem-laphám NSCLC elsővonalbeli kezelése Előrehaladott, nem laphám NSCLC Diagnózis EGFR mut + ALK fúzió Driver mut – /ismeretlen Jó általános állapot (ECOG PS 0-1) Rossz általános állapot (ECOG PS ≥2) EGFR TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib) (I,A) crizotinib (I,A) Platina-alapú kombináció Monoterápia Platina-alapú kombináció BSC Cis + gem/taxán (I,B) Pem + cis (II,B) Bev + Platina-kettős (I,A) Gemcitabin, vinorelbin, taxán (I,B) Carbo+pac vagy Pem (II,B) Átvéve: NSCLC ESMO Guidelines, Reck, et al. Ann Oncol 2014 31 December 2018 46

Kemoterápiás kombinációk NSCLC-ban Elsővonal Cisplatin-gemcitabin Cisplatin-paclitaxel Cisplatin-docetaxel Cisplatin-vinorelbin Cisplatin-pemetrexed Kemoterápia+angiogenezis gátló (bevacizumab) Másodvonal docetaxel pemetrexed

Molekuláris célzott terápia EGFR tirosin kináz gátlók erlotinib (Tarceva) gefinitib (Iressa) afatinib Angiogenesis gátló bevacizumab (Avastin) Alk-EML4 fúziós gén gátló Crizotinib (Xalkori) Ceritinib Alectinib

EGFR-TKI kezelés EGRF aktiváló mutáció – első-, vagy másodvonalban (PS 3-4!) Erlotinib (Tarceva) Gefitinib (Iressa) Afatinib (Giotrif) Erlotinib másodvonalban, kemoterápiával előkezelt betegekben EGFR vad típus, KRAS negativitás esetén Rezisztencia kialakulás: T790M mutáció osimertinib

Fenntartó kezelés Bevacizumab Pemetrexed erlotinib Klasszikus kezelés Elsővonalbeli kezelés Platina-alapú kettős kombináció (4–6 ciklus) Kezelési szünet Másod- és többedvonalbeli kezelés Diagnózis CR/PR/SD PD PD Bevacizumab Pemetrexed erlotinib PD-ig eltelt idő megnyúlik Új megközelítés Diagnózis CR/PR/SD PD Fenntartó kezelés 50 50 50

Immunterápia Immun check point gátlók PD-1 és PDL-1 gátlók Nivolumab: Opdivo 2. és 3. vonal Pembrolizumab: Keytruda (1.) és 2. vonal

Sebészi kezelés SCLC-ben I/A-I/B: rezekció Postoperatív kemoterápia Adjuváns sugárkezelés nyirokcsomó érintettség esetén Indukciós kemoterápia

Kemoterápia SCLC-ben Abszolút indikáció Cisplatin/carboplatin-Vepesid ECO (epirubicin-cyclophoscphamid-vincristin) Topotecan (Hycamtin) (2. vonal) Kiújulás: 3 hónapon belül (rezisztens): új kombináció 3 hónapon túl (szenzitív): reindukciós kezelés, eredeti szer visszaadható

Sugárterápia SCLC-ben LD: radio-kemoterápia PCI: preventív koponya irradiatio LD, ED esetén is Egyértelmű túlélési előny LD SCLC-ben Lehetséges túlélési előny ED SCLC-ben Komplettált onkoterápia hatására remisszió jött létre A kezelés befejezése után mielőbb Javasolt dózis: 25-30 Gy Neurokognitív funkciók lehetséges károsodás

Supportív kezelés Fájdalomcsillapítás WHO lépcső A terápia mellékhatásainak kezelése Lázas neutopenia Anaemia (erythropoetin) Hányinger, hányás Thombosis prophylaxis Malignus mellkasi folyadék kezelése Csontmetastasisok kezelése Endobronchiális palliatio Megfelelő táplálás

WHO fájdalom lépcső (1986) Erős opioid ± nem opioid ± adjuváns III. Gyenge opioid ± nem opioid ± adjuváns II. Nem opioid ± adjuváns I. 24h 24h 24h

Supportív kezelés Fájdalomcsillapítás A terápia mellékhatásainak kezelése Lázas neutopenia Anaemia (erythropoetin) Hányinger, hányás Thrombosis prophylaxis Malignus mellkasi folyadék kezelése pleurodesis Csontmetastasisok kezelése bisphosphonat Endobronchiális palliatio Megfelelő táplálás

Prognózis I. stádium: 55-80% II. stádium: 30-50% III.a stádium: 10-30% III.b stádium: 4% IV. stádium: 1% Öt éves túlélés: 15-17%

Prevenció Primer Szekunder Dohányzás csökkentése Szűrővizsgálatok EF szűrés LDCT szűrés Rizikó csoport szűrés!

Köszönöm a figyelmet!