CEREBELLUM szövettan – neurális kapcsolatok – cerebellaris szindrómák Nemeskéri Ágnes 2016 Semmelweis Egyetem Anatómiai Szövet- és Fejlődéstani Intézet nemeskeri.agnes@med.semmelweis-univ.hu

Cerebellum - funkció A klasszikus elképzelés szerit a Cerebellum kontrollálja a mozgás koordinációt (Flourens, 1824; Luciani, 1891) motoros tanulást (Marr, 1969; Albus, 1972) DE A legújabb kisérleti eredmények szerint: szerepe van a kognitiv és emocionális folyamatokban (Schmahmann, 2004; Schmahmann and Caplan, 2006; Ito, 2008)

Kisagyi funkciók szintjei Alacsonyabb szintű funkciók időzítés - legalapvetőbb előrejelzés, előre gondolkodás tanulás - ismeretlen probléma vagy körülmények - cerebellum primér szerepe memória, hiba/újdonság észlelése, mentális tárgy manipuláció Magasabb szintű funkciók motor kontroll figyelem bekapcsolás nyelvi feladat elképzelés vizuális-térbeli feldolgozás döntéshozás logikus gondolkodás

A cerebellum funkciói D’Angelo: „the cerebellum operates as a general co-processor, whose effect depends on the centers to which different modules are connected, affecting cognitive functions as well as sensory-motor processing.” „a cerebellum úgy funkcionál, mint egy co-processor, hatása attól függ, hogy az adott kisagyi modul milyen centrumhoz kapcsolt, befolyásolja a kognitív funkciókat és a szenzoros-motoros feldolgozást” Moduláris szerveződés a cerebellumban - neuronok és interneuronok közötti kapcsolatok többsége a cerebelláris cortexben: individualis modulokban

A cerebellum szövettana Cerebellaris cortex feltűnő, szabályos, 3-rétegű uniform struktúra - minden kisagyi régió alapvetően azonos működés

A cerebellum szövettana folia - gyrus Str. moleculare Purkinje sejt réteg (str. ganglionare Str. granulosum cortex lamina alba

Cerebellaris cortex rétegei Str. moleculare - gátló interneuronok (GABA-erg): csillag sejtek, kosár sejtek - Purkinje sejtek ellapult dendrit-fája - rostok: parallel rostok: szemcse sejtek axonjai Purkinje sejt réteg - Purkinje sejtek perikaryonjai és Bergmann glia sejtek - Purkinje réteg alatt: Lugaro sejtek   hosszú dendritjei a Purkinje és szemcse sejtek rétegei között Szemcse sejtek rétege - nagyszámú szemcse sejt - interneuronok: főleg Golgi sejtek unipolar kefe sejtek (csak a flocculo-nodular l.) serkentő interneur. a nucl. cochl. dors.-ban + szemcsesejt rétegben (tinnitus-fülzúgás) Lugaro sejtek – gátló interneur. –gátlókon végződik - rostok: - moharost terminálisok - áthaladó kúszó rostok

Szemcse sejtek nucleus glomerulus rat - ~ 50 milliárd - az összes neuron ~ 75 % - axonja vertikálisan fut str. moleculareba - kéttéágazik és horizontálisan fut: parallel rost ("T" alak) - parallel rostok áthaladnak a Purkinje sejtek dendritfáin - 80-100 szinapszis  - szemcse sejtek glutamaterg:  excitatio rat nucleus glomerulus - szemcse sejtek: 4-5 dendrit - kisagyi glomerulus moharost terminális - serkentés - gátló hatás Golgi sejt axon

Parallel rostok - Purkinje dendritfa a str. moleculareban parallel rostok aktiválják: - Purkinje sejteket - csillag és kosár sejteket, ezek gátolják a Purkinje sejteket

Cerebellaris glomerulus szemcse sejt: 4-5 dendrit egy moharost axon terminalis - szenzoros információk kb. 50 szemcse sejt – dendrittel szinaptizál Golgi sejt axon terminális glia burok moha rost terminalis honnan? pons vestibularis magok medulla spinalis http://www.grad.ucl.ac.uk/comp/2009-2010/research/gallery/entries/012.jpg

Purkinje sejt Jan Evangelista Purkyně (Czech) (1787 – 1869) Cseh anatómus és élettan tudós http://blog.nervousencounter.com/wp-content/ uploads/2012/08/Kouichi-Purkinjecellproj146.25.jpg

Purkinje sejt Purkinje sejt réteg

Purkinje sejt Purkinje sejt (GABA-erg) axon: http://www.cell.ucalgary.ca/h_ marzban/HassanMarzbanwebsite/untitled.gif dendritfa: két-dimenziós síkú str. moleculare - a dendritfa síkja merőleges a folium tengelyére - dendritic spines: GluRδ2 szelektiven expresszálódik a Purkinje sejteken GluRδ2 csak a parallel rost-Purkinje sejt synapsisban, soha a kúszó rost-Purkinje cell synapsisban http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/compare/fig4.jpg Glutamate-receptor-like molecule δ2 (GluRδ2, GluD2): ionotrop glutamate receptor subunit. -szelektíven expresszálódik a postsynapticus membránon a parallel rost-Purkinje neuron synapsisban http://www.scielo.org.ar/img/ revistas/biocell/v36n1/a01f28.gif Purkinje sejt (GABA-erg) axon: - az egyetlen kisagyi kimenet - információ a kisagyi magokon hagyja el

Golgi sejt Golgi sejt - gátló interneuron a str. granulosumban http://www.neuroscience.cam.ac.uk/ uploadedFiles/mostofi_phptTaihc.jpg Golgi sejt - gátló interneuron a str. granulosumban - synapsis a szemcse sejt dendriten - Golgi sejt befolyásolja a moha rost – szemcse sejt synapsist - serkentő input a moha rost felől - synapsis a parallel rostokon - ez a kapcsolási séma lehetővé teszi a szemcse sejtek feed-forward és feed-back inhibicióját

Kosár sejt - gátolja az akciós potenciál létrejöttét hosszú axon http://www.neuro.duke.edu/sites/www.neuro.duke.edu/files/pictures/2photon_pair.jpg https://encrypted-tbn3.gstatic.com/images?q=tbn: ANd9GcQKCtF98iJZO4K0rSRVBeA4eKqIu03-5VTLv01RRkpS0xJ5-nt4SA str. moleculare: gátló interneuron hosszú axon több kosárszerű rostfészket képez a Purkinje perikaryonoknak - axo-somatikus synapsisok - gátolja az akciós potenciál létrejöttét a Purkinje iniciális szegmenten

Kisagy magok J.Nolte: Human Brain - 2009 MRI http://classconnection.s3.amazonaws.com/771/flashcards/1361771/png/crqasxf1337880034266.png - kisagy magok: cerebelláris cortexből a Purkinje sejtek axonja (inhibitio) - a magok neuronjai spontán akciós potenciálokat generálnak a folyamatos Purkinje sejtekből érkező gátlás ellenére - cerebellaris magok afferens rostokat kapnak: oliva inferior, lateral reticular nucl., felső cervicális és lumbális spinális szegmentumokból, pons nuclei kisagy magok funkcionális egységet alkotnak: feedback kontroll: cerebelláris cortex ellenőrzi a cerebelláris outputot

Nucleus dentatus Humán nucleus dentatus : J.Nolte: Human Brain - 2009 - dorsalis rész projiciál – n. ruber - VL/VA - motor cortex - ventrális rész projiciál - thalamus: VL/VA dorsomedial nucl. prefrontalis cortex tisztán cognitiv feladatok során megnő a véráramlás a cerebellum különböző részeiben MRI Atlas of the Human Cerebellar Nuclei A. Dimitrova, J. Weber, C. Redies, K. Kindsvater, M. Maschke, F. P. Kolb,§ M. Forsting, H. C. Diener, and D. Timmann. 2002 J.Nolte: Human Brain - 2009

Cerebellum – Input I. - moha rost Moha rostok: - cerebrális cortexből a pontocerebelláris pályán cerebro-ponto-cerebellaris systema – cerebrocerebellumba (pontocerebellum) - primér és secunder motor cortex, primér sensoros cortex spinocerebellaris pálya – spinocerebellumba + n. interpositusba primér és secunder vestibularis afferensek - vestibulocerebellumba + n. fastigii, interposed nuclei agytörzs formatio reticularis - szemcse sejtek dendritjein végződnek › parallel rostok › Purkinje sejt Spinocerebellum - az ipsilateralis testfél somatotopic representaciója http://cobocards.s3.amazonaws.com/card/480_300/7/7234826.jpg Vestibulocerebellum csak itt: unipolaris kefe sejt

Cerebellum – Input II.- kúszó rostok 2. Kúszó rostok a contralaterális oliva inferior-ból - pons - cerebellum via pedunculus cerebellaris inferior - synapsisokat képeznek a kisagyi magokkal és Purkinje sejtekkel - minden egyes kúszó rost 1-10 Purkinje sejttel szinaptizál - nagyon erős, excitatorikus input!!!! - centrális szerep a motoros működésben Oliva Inferior afferenseket kap: medulla spinalis vestibularis systema nucleus ruber colliculus superior formatio reticularis sensoros és motoros cortex a contralateralis nucleus dentatusból és n.interpositus Oliva Inferior résztvesz a mozgások kontrolljában és koordinációjában, szensoros processing és cognitiv feladatok valószínüleg a szenzoros információk időzítése, ütemezése a figyelemtől és tudatos odafigyeléstől függetlenül Oliva inferior sérülése = maradandó deficit a motoros tanulásban

Cerebellaris somatotopia http://www.anatonomina.org/data/ ext/proprio/mozecek02.jpg Cerebellaris somatotopia http://what-when-how.com/wp-content/uploads/2012/04/tmp15F111_thumb2.jpg

Melyik információ melyik cerebellaris régióba fut be? http://what-when-how.com/wp-content/uploads/2012/04/tmp15F111_thumb2.jpg Melyik információ melyik cerebellaris régióba fut be? Flocculus: visualis és acusticus információ (szem mozgások kontrollja) Vermis középső rész: - egyszerű visualis és acusticus stimulus észlelése – aktiváció - somatosensoros area információk a fej felől Lobus Posterior laterális rész: - aktiváció: különböző stimulusok megkülönböztetése - aktiváció: még mozgás nélkül is!!

A cerebellum összeköttetései J.Nolte: Human Brain - 2009

A cerebellum neuronális kapcsolatai I. cerebelláris körök: corticális rész subcorticális rész - subcorticalis szinten, az afferens rosok aktiválják a kisagyi magok sejtjeit (DCN-C) és az Oliva Inferior sejtjeit (IO-C). - kisagy magokból az output a thalamus felé és ugyanakkor gátolja az oliva inferiort (gating of olivary input) Két fő input: moha rostok (mf) az agytörzsből és medulla spinalisból: - kettéoszlik: kisagy magok felé + aktiválják a str.gran. réteget (szemcse és Golgi sejtek ) - szemcse sejtek axonjai a str. molecularéban bifurkál: parallel rostok (pf) kúszó rostok (cf) az Oliva Inferiorból indulnak cerebellaris corticalis kör: feedforward serkentő lánc moha rostok serkentik a szemcsesejteket, szemcse sejtek serkentik az összes corticalis komponenst: PC, BC, SC - Gátló hurkok: str. granulosum: Golgi sejtek gátló működése str. moleculare: csillag sejtek és kosár sejtek gátló működése végül, Purkinje sejtek gátolják a kisagy magokat oliva inferiort aktiválják az agytörzsi és gerincvelői rostok – az oliva inferior kontrollálja a Purkinje sejt aktivitást egy rendkívül erős synapsissal ez a rendszer: komplex mechanizmus a kisagyi magok kimeneti jelének ellenőrzésére

A cerebellum moduláris működése 4 különböző színű zóna ábrázolt Mindegyik zóna microzónákat tartalmaz: együtt: egy multizonális microcomplexet alkotnak gátló interneuronok: kék A cerebellum moduláris működése egy microzóna: egy kb. 1000 Purkinje sejtből álló csoport – minden P sejt azonos somatotopikus receptiv mezőbe tartozik -ezek a Purkinje sejtek egy hosszú, keskeny sávban rendezettek, a foliumra merőleges síkban a parallel rostok e síkra merőlegesen futnak kúszó rostok ágai (~ 10) beidegzik a Purkinje sejteket, amelyek az adott microzónához tartoznak oliva neuronok, amelyek ezeket a kúszó rostokat küldik gap junction-el kapcsoltak ez synchronizálja a Purkinje sejteket az adott microzónában millisecundumnyi idő alatt Purkinje sejtek egy adott microzónában axonjaikat ugyanabba a kisagyi magban lévő sejtcsoporthoz (output sejtek) küldik a kosár sejtek axonjai is ugyanezen microzónában futnak így a celluláris interakciók egy adott mikrozónában sokkal erősebbek, mint a különböző microzónák között

Loop-ok a basalis ganglionokkal Motoros és somatosensoros loop-ok cerebellum modulálhatja a motor cortex serkenthetőségét - a bejövő sensoros input szintjén Dorsolateralis-prefrontalis cortex (gyrus frontalis medius) funkciói: munka memória cognitive flexibilitás tervezés gátlás abstract gondolkodás Dorsolateral-prefrontalis cortex (gyrus frontalis medius) LEGMAGASABB CORTICALIS KÖZPONT, A MOTOROS FELADAT TERVEZÉSÉBEN, SZERVEZÉSÉBEN ÉS SZABÁLYOZÁSÁBAN Loop-ok a basalis ganglionokkal Kétoldalú kapcsolatok 1. cerebellumból: nucleus dentatus – thalamus – striatum 2. basal ganglionokból: nucleus subthalamicus – pons nuclei - cerebellaris cortex Loop-ok a limbicus rendszerrel Cerebellum kapcsolat: -amygdala, hippocampus, septal nuclei, hypothalamus

A motoros kontrolltól a cognitiv és emocionális szerepig Motor kontroll 1. zavar: egyensúly + szemmozgás control 2. zavar: testtartás 3. zavar: akaratlagos, tervezett mozgás végrehajtása Lateralis cerebellum részt vesz a cerebro-cerebellar loop-okon keresztül a mozgástervezés cognitiv részében Functional neuroimaging vizsgálatok: - a lobus posterior activációja cognitiv tervezés, munka memória, nyelv (verbális memória feladat, ige –főnév helyettesítés, synonyma keresés), mentális felidézés (“elképzel,” “lelki szemeivel lát,” “fejben hallja,” “az érzés elképzelése”) szenzoros szortírozás gondolati dysmetria - cognitív dysmetria 1. zavar: tervezés, abstract gondolkodás, munka memória, verbalis gördülékenység 2. zavar: térbeli gondolkodás, visuospatialis szervezés és visuospatialis munka memória 3. zavar: személyiség változás, érzelmi tompaság és/vagy gátlástalan, inadekvát viselkedés 4. zavar: nyelvi problémák - agrammatism cerebellaris cognitiv affectiv syndroma Hasonló a prefrontalis syndromához

Cerebelláris syndromák anatómiai alapja cerebellum sérülése a motoros coordináció zavarát okozza sérülés vagy a cerebellum hiánya: nincs paralysis, nincs szenzoros kiesés, a beteg megérti a feladatot DE: a beteg nem tudja jól végrehajtani a mozgást -az akaratlagos tervezett mozgás végrehajtása nehézkes (dysfunkció a cerebro-cerebellumban) cerebellum sérülése rontja a test ipsilateralis oldalán a motoros funkciókat ha a flocculonodularis lebeny sérül - nystagmus (vestibulocerebellum), motoros zavar, mint a vestibuláris apparatus sérülésekor egyensúly zavarok, járás terpesztett lábbal, nem egyforma lépések – „részeg tengerész” (spinocerebellum)

Cerebelláris syndromák anatómiai alapja http://www.ijhg.com/articles/2013/19/1/images/IndianJHumGenet_2013_19_1_104_112921_u1.jpg Microcephalia, aránytalan méretű pons és cerebellaris hypoplasia syndroma: A clinico-radiologiai phenotypus: calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase gene mutáció (2-éves leány ) Cerebellaris hypoplasia - „a késői beszéd fejlődés kombinálódása ataxiával (bizonytalan, ügyetlen mozgás), autista tünetekkel, szem tünetekkel (nystagmus, strabismus, abnormális szem mozgások) utalhat cerebellaris hypoplasiára.” E Wassmer, P Davies, W P. Whitehouse, S H. Green: Clinical Spectrum Associated With Cerebellar Hypoplasia. http://www.youtube.com/watch?v=Dox3_ox8C2U

Dyslexia és a cerebellum Fejlődési dyslexia szelektív retardáció az olvasási képesség kialakulásában, normális általános intelligencia szint mellett Dyslexiások MRI: -kisebb jobb lobus anterior cerebelli

Kisagy és közösségi kultúra – Larry Vandervert 2016 It is concluded that the essential components of culture are learned and sustained not by the cerebral cortex alone as many traditionally believe, but are learned through repetitious improvements in prediction and control by internal models in the cerebellum. From this perspective, the following new explanations of culture are discussed: (1) how culture can be learned unconsciously but yet be socially in synch with others, (2) how the recent evolutionary expansion of the cerebellum was involved in the co-evolution of earliest stone tools and language—leading to the cerebellum-driven origin of culture, (3) how cerebellar internal models are blended to produce the creative, forward advances in culture, (4) how the blending of cerebellar internal models led to human, multi-component, infinitely partitionable and communicable working memory, (5) how excessive television viewing may represent a cultural shift that diminishes the observational learning of internal models of the behavior of others and thus may result in a mild, parallel version of Schmahmann’s cerebellar cognitive affective syndrome!!!!!!

References Egidio D’Angelo and StefanoCasali Seeking a unified framework for cerebellar function and dysfunction: from circuit operations to cognition. REVIEW ARTICLE published: 10January 2013 , Frontiers in neuronal circuits http://www.humpath.com/IMG/jpg_cerebellum_brainstem_1m_12_2.jpg https://www.google.hu/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=J5CkRVbHr157TM&tbnid=JYjNUSDtWCuRHM:&ved=0CAcQjRw&url= http%3A%2F%2Fwww.absurdintellectual.com%2F2011%2F02%2F10%2Ftwo-dimensional-trees-the-technique-of-espalier%2F&ei=KKQpVL7NG4LQygOq74G4Dg&bvm =bv.76247554,d.bGQ&psig=AFQjCNHwYokbp8ExcCBxVtlnlfjzlqfrIA&ust=1412101421702001

Annotation Ataxia = Loss of ability to coordinate voluntary muscular movements ; muscle incoordination and gait unsteadiness

Neural connections of the cerebellum

Function of the cerebellum cerebellum is proposed to play a critical role in the learning and execution of both voluntary and certain reflex movements Motor learning function Cerebellum utilizes somatosensory information Cerebellum utilizes vestibular information Cerebellum utilizes visual information - activates vermis (midway – head area) – participation in movement toward the stimulus - flocculus controls the eye movements Cerebellum utilizes auditory information Cerebellum utilizes olfactory information Cerebellum utilizes visceral information Cerebellum is involved in cognitive functions - fibers from association cortex especially from prefrontal cortex

Neuronális kapcsolatok a cerebellumban I. http://www.springerimages.com/img/Images/Springer/PUB=Springer-Verlag-Berlin-Heidelberg/ JOU=00418/VOL=2008.130/ISU=4/ART=2008_483/MediaObjects/MEDIUM_418_2008_483_Fig2_HTML.jpg

Kognitív funkciók A kognitív funkciók négy fő osztálya analógiásan megfeleltethető a komputer bemenet, tárolás, feldolgozás és kimenet operációinak: a receptív funkciók magukban hordozzák azt a képességet, hogy az információt kiválogatni, elsajátítani, osztályozni és integrálni tudják; a memória és tanulás az információtárolásra és felidézésre vonatkoznak; a gondolkozás az információ a mentális szervezésével és újjászervezésével foglalkozik; és a kifejező funkciók azok az eszközök, amelyek részt vesznek az információ közlésében vagy az információ által kiváltott cselekvésekben.