SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet TERMÉSZETES IMMUNITÁS Immunológia gyógyszerésztan hallgatóknak 2015. 09. 17. Dr Holub Marcsilla SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Az immunrendszer részei Természetes (veleszületett) Szerzett (adaptív) Azonnali védelmet ad Idővel alakul ki

A természetes és adaptív immunrendszer funkcionális együttműködése http://akira-pj.lserp.osaka-u.ac.jp/info_en/cafe_third.html

4

Természetes immunitás Első védelmi vonal Korlátozott specificitás Azonnali válasz Lineáris erősítés Nincs memória Sejtes és humorális oldal is

Természetes immunitás Molekulák

1. Első védelmi vonal Barrierek Molekulák Sejtek + Természetes limfociták + B1 B sejtek, NKT sejtek,  T sejtek bőr, nyálkahártya, szekrétumok

Elsődleges barrierek: Mechanikai: bőr, nyálkahártya, nyálka, pislogás, tüsszentés, köhögés Kémiai: bőr pH: 5,5 gyomor: 1,2-3 Biológiai: defenzinek, lizozim, laktoperoxidáz természetes IgM autoantitestek, IgA

A természetes immunitás molekula rendszerei Komplement rendszer Természetes autoantitestek Egyéb: szolubilis antimikrobiális molekulák 9

Szolubilis antimikrobiális molekulák: pl. Defenzinek A legtöbb defenzin amfipatikus molekula. A membránon lyukakat hoznak létre. ++++ hydrophob

A nyál defenzinjei

A természetes immunitás sejtjei Monociták és a mononukleáris fagocita rendszer (MPS) Neutrofil granulocita Hízósejtek dendritikus sejtek (DCs) Innate lymphoid cells (ILCs) (pl. NK sejtek) Kialakulásuk szerint adaptív immunsejtek természetes immunsejt funkcióval: B1 B sejtek, NKT sejtek és  T sejtek

Rickard A J , Young M J J Mol Endocrinol 2009;42:449-459 Makrofágok „bevándorló” Szöveti rezidens Rickard A J , Young M J J Mol Endocrinol 2009;42:449-459

MPS (mononuclear phagocyte system) Residens macrofágok Kötőszövet: histiocyták 14

Bevándorló makrofágok Aktiváció szerint Baktericid hatás Gyulladásos citokin termelés M2 Törmelékeltávolítás Szupresszív hatás

Apoptotikus sejt fagocita „Nincs veszély” Külső membrán: sziálsav  foszfatidil szerin megjelenik ”egyél meg „ szignál Apoptotikus sejt fagocita „Nincs veszély”

intracelluláris emésztés extracelluláris károsítás FAGOCITÁK: Monocita/ makrofág Eosinofil Neutrofil Bazofil Dendritikus sejt Hízósejt

Granulociták Fő funkció fagocitózis Degranulációval férgek elleni védekezés Degranulációval extracelluláris kórokozó elleni védekezés

Neutrofil granulociták fagocitózis frusztrált fagocitózis Extracelluláris DNS csapda Kolaczkowska et al., Nat. Rev. Immunol doi:10.1038/nri3399 19

Éretlen dendritikus sejt a periférián Dendritikus sejtek Érett dendritikus sejtek a nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott antigénpeptideket Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a nyirokcsomókba viszik a bekebelezett antigént Éretlen dendritikus sejt a periférián

Innate lymphoid cells (ILC) A T sejtekéhez hasonlóan diverz citokin szekréció jellemzi őket Type II: Th2 citokin termelők Type III: IL17 vagy IL22 termelők Type I: IFN gamma termelők 21

NK SEJTEK: kettős receptor rendszer KIR/KAR Tumor vagy vírus fertőzött sejt Nincs MHC! APOPTÓZIS www.alergias.med.br/ immunolfig02.html

Hosszú életű memória NK sejtek EMBO J. 2014 Jun 17;33(12):1295-303 23

Újragondolt definíció: A TERMÉSZETES IMMUNVÁLASZ GYORS LIMITÁLT SPECIFICITÁSÚ LIMITÁLT MERMÓRIÁVAL rendelkezik 24

2. Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia Patogén eredetű nem saját Hiányzó saját Megváltozott saját Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcseretermékek (gazdaszervezetből hiányzik) Normál saját markerek esetén a saját elleni immunválasz blokkolt (mikroorganizmusokból hiányzik) Nem az egészséges sajátra jellemző markerek MHCI hiánya - NK sejtek Sziálsav hiánya – fagocitasejtek, alternatív komplement aktiváció

Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia Patogén eredetű nem saját Hiányzó saját Megváltozott saját Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcseretermékek (gazdaszervezetből hiányzik) Normál saját markerek esetén a saját elleni immunválasz blokkolt (mikroorganizmusokból hiányzik) Nem az egészséges sajátra jellemző markerek

Fagocitáknak az antigénfelismerésben szerepet játszó receptorai Opszonizáló receptorok Mintázat felismerő receptorok Fc receptorok komplement receptorok

A fagocitózis elősegítése Opszonizáció A fagocitózis elősegítése

baktérium Fagocita antitest Fc receptor Komplement receptor Komplement protein OPSZONIZÁCIÓ baktérium

Fc receptorok Fcγ receptorok Fcε receptorok IgG-t kötnek Immunoglobulin = Ig IgG Fc régió IgG-t kötnek a fagocitózist segítik elő (a B sejtek működését szabályozzák) Fcγ receptorok IgE-t kötnek nagy affinitású formájuk a hízósejteken és bazofileken fejeződik ki - szerepet játszik allergiában (kis affinitású alakjuk szabályozó funkciójú) Fcε receptorok

Fc receptor mediált fagocitózis

Egyéb Fc receptorok: transzcitózis PolyIg receptor FcRn (neonatális) polymer IgA-hoz köt IgG-hez köt Feto-maternális transzcitózis Nature Reviews Immunology 7, 715-725 (2007) 32

Korlátozott specificitás PAMP PRR Korlátozott specificitás Komplement receptor Fc receptor Fagocita antitest Komplement protein OPSZONIZÁCIÓ baktérium

pattern recognition receptors mintázat mintázat felismerés PAMP PRR pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors Membrán PRR Membrán PRR-ek Szecernált PRR-ek Intracelluláris PRR-ek vesiculáris cytosol

Membrán PRR I. Scavanger receptorok (CD14: LPS receptor) II. Lektin receptorok (makrofág mannóz receptor) III. Toll like receptorok: szénhidrátok, lipidek, nukleinsavak

TOLL-LIKE RECEPTOR (TLR) Plazmamembrán receptor Lipid vagy protein TLR ligand pl. LPS, flagellin Intravezikuláris receptor Nukleinsav felismerés az endoszómában

Intracelluláris citoplazmatikus PRR RIG-I-like Helikázok (RLH, RLR) Virális RNS-t ismernek fel. Nod-like Receptorok (NLR) A baktérium-sejtfal peptidoglikánjait ismerik fel (Intracelluláris TLR-ek intravezikulárisak!)

Secreted pattern receptors (PRRs) Szecernált mintázat felismerő molekulák: szérumban, de szövetekben is megtalálhatóak Secreted pattern receptors (PRRs) Pentraxinok (SAP, CRP) Szolubilis lektinek Kationos peptidek lipokalin Proteoglikán felismerő fehérjék mindin kathelicidinek Lipid transporter proteinek 38

Felismerés - Több ponton Szecernált PRR opszonizálás Endoszomális PRR Brown GD. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat Rev Immunol. 2006 Jan;6(1):33-43.

3. Azonnali válasz (nincs látencia) A makrofágok bekebelezik és lebontják a megkötött baktériumokat

Degradáció 3 mechanizmusa: fagolizoszóma Makrofág/neutrofil Degradáció 3 mechanizmusa: Lizoszómális antibakteriális anyagok Oxigénfüggő Respiratory burst Nitrogénmonoxid útvonal

CGD (Chronic granulomatosis disease) fagocita oxidáz hiány granuloma képzés bőrfertőzések fogínygyulladás

Neutrophilek effektor funkciói Intravesikuláris degradáció Frustrált phagocytosis Extracelluláris DNS csapda Kolaczkowska et al., Nat. Rev. Immunol doi:10.1038/nri3399 43

A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja aktivált makrofágok IL-1 and TNF-alfa termelése okozza a lázat

Éretlen dendritikus sejt limfociták a nyirokcsomókban vannak nyirokcsomó Éretlen dendritikus sejt Hogyan értesülnek a fertőzésről a nyirokcsomókban lévő limfociták?

Éretlen dendritikus sejt a periférián Érett dendritikus sejtek a nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott antigénpeptideket Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a nyirokcsomókba viszik a bekebelezett antigént Éretlen dendritikus sejt a periférián

Természetes immunitás Adaptív immunitás Dendritikus sejt

Nature Reviews Immunology 6, 476-483 (2006) A dendritikus sejtek irányítják a T sejt differenciációt különböző T sejttípusok irányába Nature Reviews Immunology 6, 476-483 (2006)

A természetes immunrendszer NEMCSAK EGYSZERŰ ELSŐ VONALBELI védelem TLR alapú KAPCSOLÓDÁS a veleszületett és az adaptív immunitás közt

Pathogen associated molecular pattern DAMP: PAMP: Pathogen associated molecular pattern DAMP: Damage associated molecular pattern Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)

Mik a DAMP-ok? Hősokk fehérjék Hugysav HMGB1 : intracelluláris DNS kötő fehérje genomiális dupla szálú DNS extracelluláris proinflammatorikus molekulák: pl. fragmentált kollagén, hialuronsav…

Veszély csak nekrotikus sejthalál esetén Nincs válasz, vagy anti-inflammatorikus válasz Pro-inflammatorikus válasz Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)

Inflammaszóma aktiváció DAMPs

Inflammaszóma DAMP PAMP

Autoinflammatórikus megbetegedések (inflammasomopathiák) Közös sajátosság:  IL-1 béta szekréció (a pro- IL-1 béta  aktív IL-1 beta átalakulás zavara miatt)