Fertőző betegségek immunszupprimált állapotban Dr. Varga Marina

A természetes védekezés defektusai és asszociált fertőzések I. I. Anatómiai barrier károsodása (bőr, nyálka- hártya-sérülései) - betegségek, tumorok, ulceratio - iatrogén faktorok: sebészeti, trauma, radio- terápia, katéterek, injekciók, endoprotézis  Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Gr.- pálcák (Ps. aerugenosa), Anaerobok, Herpes simplex virus, Candida sp. fertőzések

A természetes védekezés defektusai és asszociált fertőzések II. II. Veleszületett immunrendszer károsodása: Komplement rendszer sérülése  Streptococcus pneumonae, Haemophylus infl., Neisseria men., Staph. Aureus, Pseudomonas Sejtes funkció károsodása (PMN leukocyta): quanti defektus: granulocytopenia (<1000ml), quali defektus: funkciózavar (betegségek, chemo-, radioterápia)  Candida sp., Aspergillus sp.

A természetes védekezés defektusai és asszociált fertőzések III. III. Szerzett immunitáskárosodás Celluláris immunitás: Primer deficienciák (AIDS, MHC deficiencia, CD3,4,8- deficienciák, Wiskott-Aldrich syn, ataxia teleangectasia, NK deficiencia, ADA) Secunder deficienciák (malnutritio, malignomák, chemo-, radioterápia, immunszuppr. terápia!-steroid, CyA, Mtx; infekciók-CMV, EBV,morbilli, HHV-6, influ, RSV)  Virális: HSV, VZV, CMV, EBV-LPD. Bakteriális: M. tub., atípusos mycobacterium, Legionella, Listeria, Salmonella. Gomba: Candida, Histoplasma capsularum, Cryptococcus n. Paraziták: Pneumocystis carinii, Toxopl. Gondii, Cryptospor.

A természetes védekezés defektusai és asszociált fertőzések IV. III. Szerzett immunitáskárosodás Humorális immunitás: Primer deficienciák (hypo-, agammaglobulinaemia, selectiv IgA, IgM deficiencia, ataxia teleangectasia, X-kötött hyperIgM syn.) Secunder deficienciák (malignomák, nephrotikus syn., proteinvesztő enteropathia, splenectomia, csv. transzpl.  Streptococcus (Str. pneumonae!), Haemophylus infl., Neisseria men, Pneumocystis carinii

Fertőzések szolid szerv transzplantáció után -Tx-t követő első hetekben a fertőzések etiológiája azonos a nem transzplantációs sebészeti beavatkozással kapcsolatos infekciókkal: seb- és allograft fertőzés, pneumonia, drainage-katéter infekció, vascularis infekciós szövődmények (a bacteraemia oka gyakran katéter!) -Első hetekben bakteriális és gombás fertőzések - Tx-t követően a fertőzések incidenciája magasabb és a lefolyás súlyosabb (bonyolult műtétek: máj-, tüdő-, bél Tx)

Fertőzések időrendi megjelenése I. I.Posttransplantációs 1. hónap: - Recipiensben már előzőleg megbújó infekció - Allograft infekciója (ritka) - A műtéttel és postop. kezeléshez kapcsolódó bakteriális és gombás fertőzések (>95%). Megfelelő management szükséges (Periop. Ab, körülmények) II. 1-6 hónapig - Virális fertőzések (CMV, EBV, többi herpesvírus)  immunmoduláció  - Oppertunista fertőzések: Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, Aspergillus f. Prevenció!

Fertőzések időrendi megjelenése II. III. Késői időszak (  6 hónap) -A betegek 80 % (jó graft-funkció): ált. respiratórikus vírusos infekciók, húgyúti fertőzések -10 % - chr. virális inf. (HBV, HCV) – chr. Hepatitis – progresszív májbetegség -10 % - rossz graftfunkció, erős immunszuppresszió – opp. fertőzések: Pneumocystis carinii, Listeria m., Cryptococcus neoformans, Nocardia asteroides, Aspergillus sp. Folyamatos profilaxis szükséges.

Fertőzések rizikófaktorai Tx után I. 1.Kor – legnagyobb rizikó a gyermekkor: legsúlyosabbak a primer fertőzések, maradék immunitás nincs (súlyos EBV-, CMV-, VZV- és RSV-primer infekciók). Profilaxis és recipiens/donor szeroazonosság fontos! Idősebb korban is nagyobb a rizikó: - immunitás gyengülése - keringési, strukturális és funkciónális zavarok

Fertőzések rizikófaktorai Tx után II. 2.Technikai és anatómiai problémák Sebészi nehézségek, amelyek nem drenált folyadék felszaporodáshoz (haematoma, lymphocele) vagy szöveti elhaláshoz vezet- nek növelik a rizikót. Korai katéter-, endotrachealis tubus eltávolítás csökkenti a rizikót.

Fertőzések rizikófaktorai Tx után II. 3. Immunszupresszió mértéke -A dózist, időtartamat, összetevőket – személyre szabottan kell megállapítani. -Az összetevők hatásait figyelembe kell venni: pl. cyclosporin és tacrolimus nem aktiválja a látens CMV-t, míg antilymphocyta ellenanyagok igen. CyA és tacrolimus elősegítik a már aktivált CMV szaporodását. - Malnutrició, uraemia, hyperglycaemia, immunmoduláló vírus-infekciók erősítík az immunszuppressziót.

Transzplantált betegek fertőzéseinek tünettana I. 1.Szisztémás vírális infekció: CMV, HHV-6, EBV Tü: láz, mononucleosis-szerű syn., lokális szervelégte-lenség (pneumonia, gastrointestinális tü., hepatitis,encephalitis), graft gyulladása. 2.Légutak infekciói: virális és bacteriális pneumoniák - közösségből vagy intubálás miatti superinfekció, ritkán opportunista inf. (Pneumocystis, Aspergillus, Nocardia).

Transzplantált betegek fertőzéseinek tünettana II. 3.Gastrointestinális traktus: diverticulitis (perforatio), lázas gastroenteritis, máj-és bél virális inf. (CMV!- gyulladás oesophagustól anusig: fájdalom,vérzés,hasmenés, perforatio; EBV – PTLD bélben vagy generalizált). 4. Központi idegrendszer fertőzései: szokásos fertőzé- sek és tünetek mellett: acut meningitis (Listeria m.), akut-chr.meningitis (Cryptococcus n., Mycobact.sp.), focalis infekció (Aspergillus, Nocardia, Toxopl.), progresszív dementia (BK vírus).

Transzplantált betegek fertőzéseinek tünettana III. 5. Húgyúti infekciók: leggyakoribb bakteriális fertözés vese-tx után (profilaxis nélkül 30-50% az első 6 hónapban). Gyenge gyulladásos válasz miatt az infekciók tünettana és lefolyása lehet atípusos, ezért fontos a megfelelő modern diagnosztikai lehetőségek igénybevétele és a mielőbbi kezelés megkezdése.

Kórokozók I. 1.Konvencionális baktériumok: -Gr.+ baktériumok (seb.és bőr inf.) -Enterococcusok, E.coli, Pseudomonas aerog. (húgyúti inf.), -Streptococcus pneumonae (respir. inf.), -Rezisztens kórházi törzsek (MRSA, VRE - hosszú bentfekvés miatt).

Kórokozók II. 2. Vírusok: - Herpeszvírusok! (CMV,EBV,HSV1-2,VZV,HHV- 6,7,8) Közvetlen és közvetett hatások: immunmoduláció, graft-károsodás, malignomák kialakulása (EBV-PTLD, HHV-8-Kaposi-sarcoma) Effektív kórokozók, mert: latencia, az immun- szuppresszív szerek a vírus-specifikus cytotox. T-lymphocytákat károsítják. -Hepatitis vírusok (HCV, HBV) – acceleratio -RSV -Papova vírusok (BK  PML, vesekárosodás; papilloma  bőr cc.)

Kórokozók III. 3. Opportunista fertőzést okozó baktériumok: -Atípusos mycobacteriumok -Nocardia -Listeria monocytogenes  KIR infekció, lázas gastroenteritis

Kórokozók IV. 4. Gombák: -opportunista patogének (Candida, Aspergillus, Cryptococcus) – disszeminált fertőzések. -földrajzilag spec. szisztémás mycosisok (blastomycosis) - Pneumocystis carinii (pneumonia, láz). Profilaxis! 5. Paraziták: -Toxoplasma gondii -Strongyloides stercoralis (haemorrhagiás enterocolitis, pneumonia)

Herpesviridae asszociált syndromák I. 1.HSV-1 – orolabialis tü., oesiphagitis, bronchopneumonia, disszeminált betegség, meningoencephalitits 1.HSV-2 – anogenitalis betegség, disszeminált bet., aseptikus meningitis 2.VZV – primer inf.: disszeminált visceralis bet., reaktiváció: dermatoma szerint zoster 4. EBV – láz, mononucleosis, hepatitis, posttransplant. lymphoproliferatív betegség (lymphoma)

Herpesviridae asszociált syndromák II. 5. CMV – láz, mononucleosis, gastrointestinális bet., pneumonia, hepatitis, encephalitis, generalizált betegség 6. HSV-6 – CMV infekcióhoz hasonló tü., exanthema subitum, csv. szupresszió 7. HSV-7 - ? 8. HSV-8 – Kaposi sarcoma

Fertőző betegségek diagnosztikája immunszupprimált állapotban Dr. Varga Marina

Fertőzés tünetei Általános tünetek: - láz, subfebrilitás -gyengeség -izom-, izületi fájdalom Szervi tünetek: -graft dysfunctio -hepatitis -KIR tünetek (encephalitis, meningitis, fokális elváltozás) -gastrointestinalis tünetek -pneumonia -bőrtünetek Generalizált betegség Tünetmentes fertőzés (laboratóriumi tünet)

Tünetek immunszuppresszív állapotban Gyulladásos reakció elégtelensége miatt a súlyos fertőzés sokáig lehet tünetmentes vagy a tünetek nem jellegzetesek. Leggyakoribb a láz (egyéb tünet nélkül): -Virális infectio: CMV, EBV, HHV-6 -Bacteraemia (forrása lehet húgyúti, bőr-, gastrointestinalis, műtéti seb infekciója, vénás katéter) -Mycosis (generalizált) -Rejectio: gyakori az első 6 hétben (ddg.:graft funkció, biopszia) -OKT3/antithymocyte globulin (ATG) terápia  TNF, IL-1  láz (a terápia elején és végén napon)

Diagnózis I. 1.Ha csak általános tünetek, láz van – laboratóriumi vizsgálat: vesefunkció, májfunkció, vércukor, ion- háztartás, CRP, gyógyszerszint meghatározás, CMV antigenemia; váladékok leoltása, haemokultura. Ha ált. tü. + szervi tünetek: előző vizsgálatok + 2. Húgyúti infekció - vizeletüledék, leoltás, vesefunkció - UH, CT 3. Alsó légúti infekció - Rtg, CT - bronchoscopia (BAL vizsgálat) - transbronchialis biopsia

Diagnózis II. 4. Gastrointestinitis - hasi UH, Rtg, CT, MRI tünetei - széklet Weber, tenyésztés - endo-colonoscopia, mintavétel (biopsia, teny., PCR) 5. KIR infekció – CT, MRI - lumbálpunkció - aspir. biopsia (stereotaxikus CT mellett) 6. Börfertőzés – tenyésztés, biopsia, szerologia

Bakteriológiai vizsgálatok Fontos: -Szakszerű mintavétel, megfelelő időpontban -Minta szabályszerű tárolása, szállítása -Kórokozó taxonómiai azonosítása: tenyésztés, szerológia, Ag-/nukleinsav meghatározása -Antibiótikum rezisztencia meghatározás

Bakteriológiai diagnosztika Minta tenyésztés: szállításhoz transzport-gél, folyadék (Stuart-medium) óráig szobahőn tárolható; transzport táptalajok (Uricult, hemokultúra); leoltás megfelelő táptalajokra Szerológiai vizsgálathoz: natív vér - savó Ag/nukleinsav kimutatáshoz: natív vizsgálati anyagból Tenyésztés – 24 óra, 8 hét (mycobacterium) Antibiotikum rezisztencia – 48 óra Antigén kimutatás, mikroszkópos vizsgálat – 1-4 ó

Mycológiai vizsgálatok Szisztémás (belső szervi) mycosisok: sporák belégzésével terjed  egészségesben spontán gyógyuló pneumonitis (Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis) Opportunista mycosisok: egészséges szervezetben nem okoz megbetegedést, immunszupprimáltban generalizált betegséget okozhatnak (Candida sp., Aspergillus sp., Cryptococcus neoformans, mucormycosisok)

Mycológiai infekciók diagnosztikája Váladékok (exsudatumok, sebváladék, vér, torokmosó, BAL, liquor, vizelet) vizsgálata: -mikroszkópos vizsgálat (speciális festés) -tenyésztés (speciális táptalajok) -szerológia -biokémiai reakciók -elektroforézis, kromatográfia -DNS-hybridizáció Antifugális szer iránti érzékenység meghatározása Immunszupprimált betegeknél Tx után profilaxis!

Virológiai vizsgálatok 1. Szerológia (IgM, IgG, IgA) 2. Antigén kimutatása (monoklonális ellenanyag segítségével) 3. Nukleinsav kimutatása váladékból, biopsziás anyagból (in situ hybridizáció, PCR- quali, quanti, real-time PCR)

Cytomegalovírus és az immunszuppresszív állapot

CMV morfológiája és tulajdonságai I CMV – Herpetoviridae családba tartozó burokkal rendelkező duplaszálú DNS vírus. Magyarországon az átfertőzöttság magas: 86%. Egészséges immunitású egyénekben a fertőzés tünetmentesen vagy mononucleosis inf. szerű kórképben zajlik. Ezután a vírus látens formában van jelen a szervezetben. Az immunrendszer feladata meggátolni a vírus reaktivációját.

CMV morfológiája és tulajdonságai II Immunszupprimált állapotban a megbomlott egyensúly miatt tünetes reaktiváció következhet be. A betegség előfordulása és súlyossága függ a fertőzés forrásától (exogén, ill. endogén vírus reaktivációja) és az alkalmazott immunszupresszív terápia intenzitásától. A primer fertőzés általában súlyosabb tünetekkel jár, mint a szekunder.

CMV diagnosztikája 1. 1.Vírus-ellenanyag meghatározás: IgG, IgM (ELISA) Transzplantáció előtt: a recipiens(R) és donor(D) szerostátuszának meghatározása (IgG), (R-/D+ !). Profilaxis fontos az első posttranspl. 3 hónapban! Transzplantáció után: nem alkalmas az akut fertőzés kimutatására (az ellenanyagok késve, ill. nem jelennek meg). De fertőzés esetén érdemes vizsgálni: az ellenanyag (IgM) megjelenése arra utal, hogy beindult a szervezet vírus elleni védekezése, pozitív prognosztikai jel.

CMV diagnosztikája Vírusizolálás: lehetséges vérből, vizeletből, BAL-ból. Specifikus, de nem elég érzékeny, munkaigényes és lassú (min. 4 nap). 3. CMV-antigenemia: a szaporodó vírus pp65 antigénjének a kimutatása fehérvérsejtekből (EDTA-s vér!) immun-hisztokémiai módszerrel. Specifikus, érzékeny, quantitatív és gyors (5 óra), de munka- igényes. Legjobban bevált az immunszupprimált betegek kivizsgálásában. 4. CMV quanti és quali PCR vizsgálata. Érzékeny, munkaigényes és költséges. Leukopenia esetén, elsősorban csontvelő transzplantáció után indokolt.

Köszönöm a figyelmet!