Autológ hemopoetikus őssejt transzplantáció Dr. Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika Belgyógyászati szakvizsga előkészítő tanfolyam

Terápiás lehetőségek lymhoproliferatív betegségekben Kemoterápia (per os, kombinált intravénás) Immunterápia Radioterápia Sebészi beavatkozás Autológ hemopoetikus őssejt transzplantáció Allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció

3

Csontvelő és perifériás vérőssejt transzplantáció összehasonlítás PBSCT-nél kevesebb vérkészítmény (vvt:3x, tct:4x) PBSCT-nél gyorsabb megtapadás (fvs:2x, tct:3x) PBSCT-nél rövidebb hospitalizáció (25 vs 46 nap) PBSCT kisebb költségű, nincs műtéti kockázat PBSCT jobb életminőséget ad DE nincs túlélési különbség

Európai Csontvelő Transzplantációs Társaság (EBMT) párizsi, londoni, leideni és bázeli munkacsoportok megbeszélése – évenkénti találkozó EBMT megalapítása évországcentrum

Európai transzplantációs adatok HSCT-s aktivitás Európában 1990 HSCT-s aktivitás Európában 2000

7 SCT 2005-ben Európában Összes Allogén Autológ

8 Európai transzplatációs adatok indikációk

9

10

11 Autológ SCT

12

év Tx szám autoLeukémia Lymphom a Solid tu Nem Malign összesautoösszautoössautösszauto % 32%24% %8% %22% %7% % 32%22% %8% % 31%18% %7% %32%11% %9%

es EBMT adatok 649 centrumban transzplantáció 649 centrumban transzplantáció Összesen átültetés volt, ez 14%-os növekedés 2009-hez képest. Összesen átültetés volt, ez 14%-os növekedés 2009-hez képest (59,2%) autológ (40,8%) allogén (59,2%) autológ (40,8%) allogén 28,6 % MM, 21,3 % NHL, 22,1 % AMésLL 28,6 % MM, 21,3 % NHL, 22,1 % AMésLL 5560 (38%) non-myeloablatív transzplant (38%) non-myeloablatív transzplant.

Magyar transzplantációs adatok Év Felnőtt auto Felnőtt allo Felnőtt összes GyerekÖsszes 2004 Pécs 136 (36) Pécs 207 (45) Pécs 198 (45) ~ 20 >300 Mo-n: 1998-ban összesen 72; 2000-ben összesen 126 tx

Magyar transzplantációs adatok Év Felnőtt auto Felnőtt allo Felnőtt összes GyerekÖsszes 2013 Pécs 210(42) auto 33 allo Pécs 215(42) auto 33 allo 354 Mo-n: 1998-ban összesen 72; 2000-ben összesen 126 tx

CentrumAutoAlloÖsszes Budapest Pécs548- Debrecen452- Szeged140- Összes Felnőtt őssejt transzplantációk Magyarországon

Magyar transzplantációs adatok Év Felnőtt auto Felnőtt allo Felnőtt összes GyerekÖsszes 2013 Pécs 210 (42) auto 33 allo Pécs 215 (42) auto 33 allo 354 Mo-n: 1998-ban összesen 72; 2000-ben összesen 126 tx 2015 Pécs: 47

Transzplantációk száma Pécsett n:557

Transzplantációk száma Pécsett n:557 Egyéb: László Kh:4; Miskolc:3; SOTE:2; Gyula, Kecskemét, Székesfehérvár:1-1. * Megszűnt a hematológiai osztály 5 éve

Szeged n:140 Debrecen n:452 Budapest n:424 (utolsó 4 év) Pécs n:548 Felnőtt autológ transzplantációk indikáció és centrum szerint

Melphalan:250 BEAM alapú:257 Zevalin-BEAM:2 MabCampath-BEAM:2 Csökkentett dózisú vagy rövid BEAM:7 R-BEAM:5 TEAM:2 TBI/CY:27 BU/CY:22 Thiotepa-busulphan-cyclophosphamid:1 BU/MEL:2 Myeloma n:250 NHL n:206 Hodgkin n:97 AML/MS n:2 Ewing sarcoma n:2 Kondicionáló kezelések n:557 Közvetlenül a transzplantációt megelőző kezelés

241 beteg 250 transzplantációja 9 esetben történt 2. transzplantáció Átlag 46 hónap telt el a két transzplantáció között (12-120) Minden esetben Melphalan alapú kondicionálás ± bortezomib 200 mg/m 2 a dózis 231 esetben mg/m 2 a dózis 19 esetben Hemodialysis mellett 10 esetben Myeloma multiplexben végzett transzplantáció Pécsett

Transzplantációk száma Pécsett december október n:601 Betegszám 37,0 % 44,8 % 17,4 % Európai adatok 2006

80,6 % 39,4 % Lymphoma transzplantáció Pécsett 15 év alatt EBMT

BEAM kondicionálás n:257 Átlagos követési idő 42 hónap (2-155); 174/257 (67,7 %) életben van. BCNU-etoposid-cytosin arabinosid-melphalan

Hodgkin DLCL PTCL AML/M S BUCY kondicionálás n:22 Az utóbbi 7 évben csak 2 betegnél alkalmaztuk 0/11 1/ 5 1/3 2/2 80;68 hó 122 hó 91 hó 15;85 hó Átlagos követés 29 hónap (4-134) 17 beteg halt meg, túlélés 17 hó (2- 80) 5 él, követési idő: 74 hó (8-132) Busulphan-cyclophosphamid

2/2 1/1 5/7 12/15 Folliculáris lymphoma Mantle cell ly T-sejes lyMarginális zóna ly Burkitt ly 22/27 beteg él. 5 beteg halt meg: túlélés 18 hó (4- 54) 22 élő beteg: követési idő: 63 hónap (7-156) TBI/CY kondicionálás n:27 Teljes test irradiáció / cyclophosphamid

ASCT T-sejtes lymphomában Pécsett n:40 Anapláziás nagy sejtes ly (ALCL):1538 % ALK negatív:924 % ALK positív: 615 % ALK ismeretlen: 0!0 % Periphériás T-sejtes (PTCL-NOS):1538 % Angioimmunoblastos (AILD):410% T-lymphoblastos:410 % Lennert: 25 % Szomor Á... Autologous hemopoetic stem cell transplantation in T/0-cell non Hodgkin lymphoma. Single center experiences. Blood Reviews 2007; 21:S Pammer J… Szomor A. Autologous hemopoetic stem cell transplantation in T-cell lymphoma. Retrospective study of 39 patients. Bone Marrow Transplantation Abstract Book of EBMT Konferencia

Magyar autológ transzplantációs adatok Év NHL Hodgkin Myeloma AML415 ALL302 Szolid tu 351 Összesen

32 Autológ transzplantáció Európában lymphomában 1. EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából

33 Autológ transzplantáció Európában lymphomában 2. EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából

34 Lymphoma transzplantáció Európában EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából

35 Transzplantációs számok alakulása a Magyarországon

Lymphoma transzplantáció 80 % 20 % Európai adatok %

37 Eredmények T-sejtes lymphomá- ban

38 Transzplantációs ajánlás PTCL-ban PTCL Allogén javasolt: Hepatosplenicus T prolymphocytás leukémia Adult T cell leukemia/lymphoma Aggressive NK leukémia Mycosys fungoides visceralis forma Sezary syndroma Autológ javasolt: 2. remisszió: ALK+ALCL nasal type NK sejtes folyamat 1. CR-ban: ALK- ALCL PTCL-NOS Angioimmunoblastos NK-sejtes disszemin főként, ha IPI >1

39 ASCT T-sejtes lymphomában Pécsett Anapláziás nagy sejtes (ALCL):1538 % ALK negatív: 923 % ALK pozitív: 615 % ALK ismeretlen: 0!0 % Peripheriás T-sejtes (PTCL-NOS):1436 % Angioimmunoblasztos (AILD):410% T-lymphoblasztos:410 % Lennert: 25 % n:39

40 ASCT T-sejtes lymphomában Pécsett n:39

41 ASCT T-sejtes lymphomában Pécsett n:39 Posa profilaxis

Hodgkin lymphoma autológ HSC transzplantációs indikációi Elfogadott indikációk:1. Kemoszenzitív relapszus (CR, PR) 2. Nem jut CR-ba az elsődleges th-val Ellentmondó indikáció: Salvage kezelésre is progresszív betegség Nem indikált:Nagy rizikójú beteg 1. CR-ban történő tx-ja Nem indikált:Nagy rizikójú beteg 1. CR-ban történő tx-ja

43 Anna Sureda 13th ESH- EBMT Training Course 2009

44 Anna Sureda 13th ESH- EBMT Training Course 2009

45 Anna Sureda 13th ESH- EBMT Training Course 2009

Autológ HSCT szolid tumorban Emlőtumor Germinális tumor Neuroblastoma Ewing sarcoma Lágyrész sarcoma Ovarium tumor Glioma Vese tumor Tüdő tumor Egyéb tumorok Európában szolid tumor miatt évente transzplantáció történik

Autológ HSCT autoimmun betegségekben Sclerosis multiplex31 % Rheumatoid arthritis17 % Progresszív szisztémás sclerosis 16 % Juvenilis idiopathias arthritis13 % SLE 11 % ITP 3 % Dermatomyositis 2 % Egyebek 7 % Autoimmun betegség miatt Európában évente transzplantáció történik Az első 400 ASCT Az első 400 ASCT az EBMT adataiból

48 Autolog HSCT autoimmun betegségben

Szupportív kezelés Vérkészítmények: szűrt, irradiált VVT massza irradiált, egyedi feretizált TCT szuszpenzió Colonia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) Antibiotikumok, antivirális és antifungális szerek H2 blokkoló, proton pumpa bénítók Parenterális táplálás, opioid fájdalomcsillapítók Heparin (Na-heparin, LMWH) Rekombináns keratinocyta növekedési faktor

50 50 IZOLÁLÁS Autológ és allogén: Autológ és allogén: önálló fürdőszobás szoba: HEPA filter (high efficiency particulate absorbing) légkondicionáló szűrőkkel (autológ) Víz: pseudomonas, legionella, aspergillus (szűrők használata) Víz: pseudomonas, legionella, aspergillus (szűrők használata) Megfelelő kézmosás, zsilipelés Megfelelő kézmosás, zsilipelés Steril diéta (nincs kontrollált study) Steril diéta (nincs kontrollált study) CVK: gondosság, Coag. neg. Staph. CVK: gondosság, Coag. neg. Staph.

51 51 PROPHYLAXIS: baktérium Kinolon csoport: legtöbb SCT központ alkalmazza Gram- infekciók kialakulásának rizikóját csökkenti lázas napok számát csökkenti túlélést is javítja !! Studyk: kiegészítették Gram+ szerrel, ugyanilyen eredménnyel Bizonyos központok nem adnak !!!

52 52 PROPHYLAXIS: gomba Fluconazol 400 mg/nap csökkenti az invazív gombás fertőzések, különösen a CANDIDÁK előfordulását Fluconazol 400 mg/nap csökkenti az invazív gombás fertőzések, különösen a CANDIDÁK előfordulását Kisebb dózisokról nem bizonyosodott be, hogy hatékony Kisebb dózisokról nem bizonyosodott be, hogy hatékony Aspergillosist nem védi ki Aspergillosist nem védi ki Aspergillosis prevenció: LD iv. ampho B, itrakonazol, posaconasol Aspergillosis prevenció: LD iv. ampho B, itrakonazol, posaconasol

53 Primary antifungal prophylaxisCriteriaDuratin  None  Low probability of developing mucositis  Until resolution of  Fluconazole  High probability of developing mucositis neutropenia NewYork-Presbyterian Hospital Autologous HSCT gombaprofilaxis guideline (2011) Posaconazole használathoz ajánlás: To enhance oral absorption of posaconazole and optimize plasma concentrations: o Each dose must be administered with full meal (preferably high-fat) or liquid nutritional supplement – consider nutrition consult to improve likelihood of posaconazole absorption o Avoid concurrent PPI use o Consider monitoring of posaconazole through concentrations (goal > 0.7 mg/dL) or alternative antifungal prophylaxis if patient is unable to tolerate full meals or nutritional supplements, requires PPI therapy, has ongoing diarrhea, or intestinal GVHD

54 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease (ESCMID) Fungal Infection Study Group (EFISG) guideline-ja European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease (ESCMID) Fungal Infection Study Group (EFISG) guideline-ja Candida betegségek management-ja felnőtt hematológiai malignitásokban, és hemopoetikus őssejttranszplantációban Candida betegségek management-ja felnőtt hematológiai malignitásokban, és hemopoetikus őssejttranszplantációban Autológ transzplantáció során csak a neutropeniás periódus a veszély, de nem javasolt antifungális profilaxis. Autológ transzplantáció során csak a neutropeniás periódus a veszély, de nem javasolt antifungális profilaxis. Ullmann AJ (EFISG) Clinical Microbiology and Infection 2012;18 (December):53-67.

55

56

57 ASCT aspergillosis 109 beteg (39 NHL, 36 HD, 34 MM) 109 beteg (39 NHL, 36 HD, 34 MM) Fluconasol profilaxis a neutropenia végéig Fluconasol profilaxis a neutropenia végéig Neutropenia ,5 nap (9-9-9 nap) Neutropenia ,5 nap (9-9-9 nap) Proven, probable Inv Asper betegnél Proven, probable Inv Asper betegnél Univar analys: fludara:6,66; rituximab:4,0; NHL/MM: 5,42; BEAM/M:4,13; se kor, se stádium, se CD34, se neutropénia hossz. Univar analys: fludara:6,66; rituximab:4,0; NHL/MM: 5,42; BEAM/M:4,13; se kor, se stádium, se CD34, se neutropénia hossz. 9/109 IA (proven: 3, probable: 6 – mind tüdő) 9/109 IA (proven: 3, probable: 6 – mind tüdő) Gil L. BMT 2009;43:

58

59 Posaconazol eredmények Minden betegnél a dózis 3x200 mg/nap Minden betegnél a dózis 3x200 mg/nap Antibiotikumra nem reagáló láznál amphotericin B-re 2 betegnél tértünk át Antibiotikumra nem reagáló láznál amphotericin B-re 2 betegnél tértünk át Gombatenyésztés mindenkinél negatív Gombatenyésztés mindenkinél negatív Galactomannan teszt mindenkinél negatív Galactomannan teszt mindenkinél negatív

60 Pre posaconazol éra gombafertőzések 2/32 (6,3 %)TRM: +8. napon Candida tropicalis pneumonia tüdővérzéssel (ALK neg ALCL) nap invazív tüdőaspergillózis tüdővérzéssel (ALK neg ALCL) További gombainfekciók: 2x oropharyngealis candida albicans; köpet candida albicans; aspergillus nidulans; aspergillus flavus Galactomannan teszt nem volt még Galactomannan teszt nem volt még

61 Posa vs standard azol th (SAT) Posa mellett kevesebb IFI (5 vs 11 %) Posa mellett kevesebb IFI (5 vs 11 %) Posa több megmentett életév (2,52 vs 2,43) Posa több megmentett életév (2,52 vs 2,43) Posa alacsonyabb költség (6121 vs 7928 €) Posa alacsonyabb költség (6121 vs 7928 €) Posa 85 %-ban költség megtakarító vs SAT Posa 85 %-ban költség megtakarító vs SAT Posa 97 %-ban a költségekben alatta van a megmentett életévet jelentő €-nak Posa 97 %-ban a költségekben alatta van a megmentett életévet jelentő €-nak Grau S. BMC Infect Dis. 2012;12:83

62 62 PROPHYLAXIS: egyéb fertőzések Pneumocystis carinii: fatalis fertőzések mk. BMT típusban pneumocystis pneumonia trimetoprim-sulfametoxazol vs. pentamidin !!! Toxoplasma gondii: allogén HSCT esetén acut KIR fertőzés, acut pneumonitis pyrimethamin !!!

63 63 PROPHYLAXIS: vírus HSV: prophylaxis mindkét HSCT típusban szükséges (aciclovir, valaciclovir) HSV: prophylaxis mindkét HSCT típusban szükséges (aciclovir, valaciclovir) CMV: allogén HSCT CMV -/- legyen !! leukocyta depletált készítmények!! gancyclovir nem javítja a túlélést HD. iv. Ig nagyon drága valgancyclovir is rendelkezésre áll CMV: allogén HSCT CMV -/- legyen !! leukocyta depletált készítmények!! gancyclovir nem javítja a túlélést HD. iv. Ig nagyon drága valgancyclovir is rendelkezésre áll

64 TBI veszélye Myelodysplasia és secunder malignitás nő Myelodysplasia és secunder malignitás nő 4-20 % MDS, 2,5-7 évvel ASCT után 4-20 % MDS, 2,5-7 évvel ASCT után 693 FL betegnél NRM (5 éves): 9% relapszus: 54%; 10 éves PFS: 31 % 10 éves OS: 52 % 693 FL betegnél NRM (5 éves): 9% relapszus: 54%; 10 éves PFS: 31 % 10 éves OS: 52 % Rövidebb az OS: idős; kemorezisztens; BM+PBSCT; TBI-s kondicionálás Rövidebb az OS: idős; kemorezisztens; BM+PBSCT; TBI-s kondicionálás 39 MDS/34 TBI; 30 hó ASCT után (3-61 hó) 39 MDS/34 TBI; 30 hó ASCT után (3-61 hó) MDS 5,9 év a dg-től (0,5-14,6) MDS 5,9 év a dg-től (0,5-14,6) Montoto S. Leukemia 2007;21:

65 TBI veszélye 450 MD Anderson lymphomás beteg 450 MD Anderson lymphomás beteg Myelodysplasia túlélés 7,5 hónap Myelodysplasia túlélés 7,5 hónap 80 %-ban 5 és 7 kromoszóma érintett 80 %-ban 5 és 7 kromoszóma érintett TBI/Cy/Etop; TBI; csontvelő érintettség; Fludarabin előkezelés a fő rizikótényező TBI/Cy/Etop; TBI; csontvelő érintettség; Fludarabin előkezelés a fő rizikótényező NHL-ban 3,9 %, Hodgkinban 3,3 % NHL-ban 3,9 %, Hodgkinban 3,3 % 13,2 Gy TBI-nél különösen nő a rizikó 13,2 Gy TBI-nél különösen nő a rizikó Hosing C. Ann Oncol 2002;13:

66

67 Mucositis kórfolyamata

68 Súlyos mucositis SCT után

69

70

71

72