Szegedi Tudományegyetem ÁOK, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet 2010 Kardiovaszkuláris kutatások a Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben Biomedicinális.

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
VARRÓ ANDRÁS pályafutás röviden Születés: 1954 Szeged
Advertisements

A levéltár Országos Tudományos és Felsőoktatási Szakmai Központ tevékenységei.
Ráczné Dr. Rózsa Katalin projektvezető A DASZK fő feladatai TÁMOP /2-2F
Közművelődési szakmai továbbképzések, helyük a felnőttképzés rendszerében; az akkreditáció folyamata A közösségi művelődés felnőttképzési feladata Nemzeti.
A kifizetési kérelem összeállítása TÁMOP-3.2.9/B-08 Audiovizuális emlékgyűjtés.
A tanításra és tanulásra fordított idő nemzetközi és kutatási adatok tükrében Imre Anna Oktatáskutató és fejlesztő Intézet Berekfürdő, Február 4.
A MINŐSÉGFEJLESZTÉSI TERÜLET 2007 Menner Ákos. A minőségfejlesztés intézményi ritmusa Önértékelés 2006 Önértékelésből származó fejlesztési célkitűzések.
Dr. Szűcs Erzsébet Egészségfejlesztési Igazgatóság Igazgató Budapest, szeptember 29. ÚJ EGÉSZSÉGFEJLESZTÉSI HÁLÓZATOK KIALAKÍTÁSA ÉS MŰKÖDTETÉSE.
Hypertonia Készítette: Keilbach Józsefné, FMISZI Bicske Felhasznált irodalom: Ember I.(szerk.)Népegészségügyi orvostan 140 és/vagy 90 Hgmm-t elérő és az.
Jubileumi év partnertalálkozójaPécs, február 29. „Új típusú partnerséggel együtt a jövőért” Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar.
Oktatói elvárások, oktatói vélemények a hallgatókról Cserné dr. Adermann Gizella egyetemi docens DUE.
EU pályázati programok A szervezet / változások 1.A pályázók adminisztrációs terheinek csökkentése a projektfejlesztési, pályázati szakaszban.
Prof. Dr. Rosivall László
A év értékelése és a év újdonságai
Epidemiológiai Felügyeleti Rendszer és Informatikai Rendszer
Az időskorúak dialíziskezelésének epidemiológiája
Mozgásszervi rehabilitáció
vizuális megismerés – vizuális „nyelv” vizuális kultúra
Egészségügyi technológiai fejlődés és finanszírozhatóság
A rehabilitációt segítő támogatások, jogszabályi változások
WE PROVIDE SOLUTIONS.
Dr. Kovács László Főtitkár
Óvodától az érettségiig - a kompetencia-alapú oktatás Szegeden
ŐRSÉGI TÖBBCÉLÚ KISTÉRSÉGI TÁRSULÁS
A közigazgatással foglalkozó tudományok
Flóris István A sürgősségi baleseti ellátás finanszírozásának
Az Európai Uniós csatlakozás könyvtári kihívásai
Magyar Tudományos Művek Tára
Az Európai Unió közlekedési politikája és a transzeurópai hálózatok
Kockázat és megbízhatóság
A MOTIVÁCIÓ SZEREPE ÉS HATÁSKÖRE A KÖZOKTATÁSBAN ÉS A FELSŐOKTATÁSBAN
Nagyméretű kópiaszám változás (CNV) detekciója teljes genom asszociációs vizsgálatokban Az ábrán egy kromoszómán (alsó sáv) mért intenzitások aránya (B.
Mátészalkai Szakképző Iskola
SZAKISKOLAI FEJLESZTÉSI PROGRAM
Konfliktusok az iskolában
A sejtmembrán Foszfolipid kettős réteg Poláros fej, apoláros láncok
GÉNTECHNIKÁK LABORATÓRIUM Bioetika
Tömör testmodellek globális kapcsolatai
A Nemzeti Szakképzési és Felnőttképzési Intézet Konferenciája
Bevezetés Az ivóvizek minősége törvényileg szabályozott
A PDCA elv alkalmazása az információvédelmi irányítási rendszerekben 1
A projektek jelentősége a Műegyetemen
A létminimum-számítás megújítása
EFOP VEKOP „Integrált kutatói utánpótlás-képzési program az informatika és számítástudomány diszciplináris területein” Debreceni.
Hogyan lehet sikeresen publikálni?
Business Mathematics
Fazekas Ágnes – Halász Gábor-Horváth László
A hatékony adományozás eszközei igazgató, Magyar Adományozói Fórum
A Dunához kapcsolódó lehetőségek Budapest közlekedésfejlesztésében
Biomedicinális kutatás konferencia
Eltérések a pitvari és kamrai ioncsatornák tulajdonságaiban
„ Egy hatékony iskolai egészségnevelési program – az egyik legköltséghatékonyabb beruházás, amit egy nép (állam) csak megtehet annak érdekében, hogy párhuzamosan.
Munkanélküliség.
A klinikai gyógyszerészet jövőképe a köztestületi célrendszerben
Cégnév….. KAIZEN AKCIÓ A ….. TERÜLETEN
SZAKMAI ÉLETRAJZ Dr. HÓDI Sándor
OKOSTELEFONOS ALKALMAZÁS AZ ASZTMA GONDOZÁSBAN
Zanáné Haleczky Katalin október 09.
Az Európai Unió földrajzi vonatkozásai
Dr. Bánky Tamás Építésfelügyeleti szakmai nap július 5.
A turizmus tendenciáinak vizsgálata Magyarországon
Kerékpáros Tárcaközi Bizottság munkája számokban a Kerékpáros Magyarország Program tükrében Sztaniszláv Tamás titkár
I. HELYZETFELMÉRÉSI SZINT FOLYAMATA 3. FEJLESZTÉSI FÁZIS 10. előadás
Föderalizmus és decentralizáció kutatás svájci–magyar együttműködésben
Tájékoztató az EPER pályázati folyamatáról
Az MKET új stratégiája – Szolgáltató MKET
2018. március Budapest Kongresszusi Központ
A részekre bontás tilalma és annak gyakorlati alkalmazása
Szabálytalanságkezelés
„Egészségügy 5 Dimenzióban” Budapest, augusztus 29.
Előadás másolata:

Szegedi Tudományegyetem ÁOK, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet 2010 Kardiovaszkuláris kutatások a Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben Biomedicinális kutatás konferencia Budapest március 23.

Általános Orvostudományi Kar Többi kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ

FARMAKOLÓGIAI ÉS FARMAKOTERÁPIAI INTÉZET + MTA KERINGÉSFARMAKOLÓGIAI KUTATÓCSOPORT 17 laboratórium + kisegítő helyiségek és irodák 41 fő10 tudományos pályázatból 11 kutató-oktató 17 kisegítő alkalmazott 13 PhD hallgató Költségvetés: 90 millió Ftegyetemi forrás 27 millió Ft MTA Keringésfarmakológiai Kutatócsoport 150 millió Ftpályázatok 20 millió Ftszerződéses CRO tevékenység

Celluláris Szívelektrofiziológiai és Molekuláris Biológiai Munkacsoport Hemodinamikai Munkacsoport In vivo Aritmia Munkacsoport Prof. Varró András Dr. Jost Norbert és Dr. Virág László Prof. Végh ÁgnesProf. Leprán István In vivo Szívelektrofiziológiai Munkacsoport Dr. Varró András Dr. Baczkó István Simaizom Munkacsoport Dr. Pataricza János In vitro Optikai és Intracelluláris Kálciumháztartás Munkacsoport Dr. Tóth András FARMAKOLÓGIAI ÉS FARMAKOTERÁPIAI INTÉZET

IN VITRO OPTIKAI ÉS INTRACELLULÁRIS KÁLCIUMHÁZTARTÁS MUNKACSOPORT  A Na + /Ca 2+ cseremechanizmus szabályozó szerepének kutatása  Na + /Ca 2+ cseremechanizmust befolyásoló gyógyszerek fejlesztése  A szív káliumcsatornák kálciumfüggésének vizsgálata  Pozitív inotrop gyógyszerek sejtszintű kutatása SIMAIZOM MUNKACSOPORT  Gyógyszerhatások vizsgálata nyúl, kutya és humán ér és simaizom preparátumokon  Gyógyszerhatások vizsgálata in vitro mikroperfuziós módszerrel  Gyógyszerhatások vizsgálata patkány penis erektilis szöveten IN VIVO ARITMIA MUNKACSOPORT Antiaritmiás, kardioprotektiv és hemodinamikai hatások vizsgálata kisállat (patkány) modelleken a) éber patkány koszorúsér leszorítást követő aritmiában b) altatott patkány koszorúsér leszorítást és reperfúziót követő aritmiában HEMODINAMIKAI MUNKACSOPORT  A korai és késői prekondicionálás mechanizmusa szívizmon  Antiaritmiás és hemodinamikai hatások vizsgálata nagy állat (kutya) modelleken

CELLULÁRIS SZÍCELEKTROFIZIOLÓGIAI ÉS MOLEKULÁRIS BIOLÓGIAI MUNKACSOPORT  A szív káliumcsatornáinak élettana, farmakológiája és molekuláris biológiája OTKA  Az aritmiák celluláris mechanizmusa OTKA, NKTH - Jedlik  A szívizom kálciumháztartása OTKA  A proaritmiás mechanizmusok (gyógyszerhatások) vizsgálata és szűrése EU - FP7, MKTH - Cardio  Új típusú antiaritmiás gyógyszer fejlesztés NKTH – Jedlik  Együttműködés a RYTMION Kft-vel → „High-troughput” ioncsatorna szűrés ! Módszerek:Standard intracelluláris mikroelektród technika → akciós potenciál mérés Patch-clamp technika → transzmembran ionáram mérés Epifluoreszens Ca 2+ technika → intracelluláris kálciummérés Western blot és PCR módszer a)Pitvarfibrilláció ellenes gyógyszerjelölt fejlesztése (I Kach, I Kur, I to gátlás) b)Új amiodaronszerű kamrai és pitvari aritmiákra hatásos gyógyszerjelölt fejlesztése

IN VIVO SZÍVELEKTROFIZIOLÓGIAI MUNKACSOPORT  In vivo szívelektrofiziológiai és hemodinamikai vizsgálatok nyúlon, kutyán és kecskénOTKA, NKTH - Jedlik  In vivo koszorúsér leszorítás és reperfuziót követő akut aritmia modell nyúlon és kutyán  Krónikus pitvarfibrillációs modell (nagyfrekvenciájú ingerléssel) éber kutyán és kecskén NKTH - Jedlik  Krónikus szívelégtelenség modell nagyfrekvenciájú ingerlés után kutyán  Proaritmiás gyógyszerhatások vizsgálata in vivo torsade de pointes modelleken nyúlon és kutyán EU – FP7, OTKA  Aritmiakészség előrejelzése kisérleti állatokon, sportolókon és krónikus beteganyagon a QT variabilitás módszerével NKTH - Cardio

A GYÓGYSZER INDUKÁLTA TORSADES DE POINTES ARITMIA RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000 „Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.” Fejlesztési költség Visszavonási költség ~ 800 millió USD ~ ? millió USD Visszavont gyógyszerek Terfenadine Astemizole Grepafloxacin Cisapride Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés számuk nehezen meghatározható Komplikációkkal történt elfogadás Moxifloxacin Ziprasidone Elfogadott de QT ellenőrzés javasolt számos készítmény Újrafogalmazott használati utasítás Thioridazine Droperidol Torsades de pointes miatt:

QT MEGNYÚLÁS Veszélyes rejtett, nehezen észrevehető gyógyszer mellékhatás előjele 200 ms I k1 CURRENT I NCX I Kr I Ks I to I Ca I Na Repolarizáció inhomogén megnyúlása, K + – csatorna működés csökkenése Krónikus betegség, genetikus ártalom, K + -csatorna polimorfizmus következménye

QT SZŰRÉSI LEHETŐSÉGEK in vitro HTS = ”high troughput screening” akciós potenciál mérés (tengerimalac, nyúl, kutya) Patch-clamp Akciós potenciál mérés gyengített repolarizációs rezervű preparátumokon Papilláris izom Purkinje rost M-sejtek expresszált rendszerek natív sejtek

EKG EKG Langendorff szív Torsades de pointes modellek EKG gyengített repolarizációs rezervű szíven QT variabilitás mérés tengeri malac nyúl kutya majom ? tengeri malac nyúl kutya QT SZŰRÉSI LEHETŐSÉGEK in vivo

Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek) Végpont: mortalitás csökkentés Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek) Végpont: nem mortalitás csökkentés „Úgy gondolom, talán először mégiscsak patkányon kellett volna kipróbálni.” A repolarizációs rezerv koncepciójának megértése és alkalmazása alapvető fontosságú a GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára másodlagos elsődleges

IKs gátlás ~ 10% IK1 gátlás % IKr gátlás ~ 40 % IKs gátlás IKr gátlás után > 50% IK1 gátlás IKr gátlás után > 50 % „Tartalék áramok” Fő repolarizáló áram A REPOLARIZÁCIÓS TARTALÉK MŰKÖDÉSE Biliczki et al. Br J Pharmacol 2002; 137: CL.: 5000 ms

Varro et al. J Physiol. 2000;523:67-81.

1 s 1 mV Control I K1 kálium áram gátlás (BaCl 2 (10 µM ) + Eliprodil (1 µM) RR = 357 ms QT = 277 ms QTc = 267 ms RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms RR = 460 ms QT = 377 ms QTc = 349 ms TdP A NEUROPROTEKTIVE ELIPRODIL PROARITMIÁS HATÁSA GYENGÍTETT REPOLARIZÁZIÓS REZERVŰ SZÍVEN Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: QT c megnyúlás (%) Kontroll + Eliprodil (1 µM) BaCl 2 (10 µM ) + Eliprodil (1 µM) * † Normális repolarizációs reserv Gyengített repolarizációs reserv

A DICLOFENAC HATÁSA A SZÍV I Kr ÉS I Ks IONCSATORNÁIRA Amplitude of I Kr tail current (pA) Potential (mV) Control 20 µM Diclofenac Washout 1000 ms 50 mV -40 mV -80 mV Washout 20 µM Diclofenac I Kr tail current (pA) Time (s) 1000 ms 30 mV -40 mV -80 mV 0 pA 20 µM Diclofenac control 100 pA 500 ms Amplitude of I Ks tail current (pA) Potential (mV) Control 30 µM Diclofenac Washout 5000 ms 50 mV -40 mV -80 mV µM Diclofenac Washout I Ks tail current (pA) Time (s) 5000 ms 50 mV -40 mV -80 mV 0 pA 30 µM Diclofenac control

100 ms 20 mV Control 20 µM Diclofenac 100 ms 20 mV Control 30 µM BaCl 2 20 µM Diclofenac normális repolarizációs rezerv gyengített repolarizációs rezerv A DICLOFENAC HATÁSA NORMÁLIS ÉS GYENGÍTETT REPOLARIZÁCIÓS REZERVŰ KUTYA KAMRAI AKCIÓS POTENCIÁLON normális repolarizációs rezerv gyengített repolarizációs rezerv APD megnyúlás % 20 µM Diclofenac

RÖVIDTÁVÚ REPOLARIZÁCIÓS VARIABILITÁS (STV) MINT A REPOLARIZÁCIÓS REZERV MÉRHETŐ PARAMÉTERE Celluláris (akciós potenciál) szinten In vivo, klinikai (EKG) szinten T-hullám QT-szakasz QRS

A RÖVID TÁVÚ QT VARIABILITÁS PROARITMIÁS PREDIKTÍV ÉRTÉKE JOBB MINT A QT c MEGNYÚLÁSÉ TdP – TdP + Control Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) QT-interval n-1 (s) QT-interval n (s) Dog QT-interval n-1 (s) Dog QT-interval n-1 (s) Dog QT-interval n-1 (s) Dog QT-interval n-1 (s) Dog QT-interval n-1 (s) QT-interval n (s) Dog QT-interval n-1 (s) Dog QT-interval n-1 (s) Dog 8

* * Kontroll (n = 11) Szívelégtelen (n = 11) ms Repolarizációs változások szívelégtelenségben * QTQTc QT-STV ms Kontroll (n = 41) Pszichiátriai (n = 54) * Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken Egyének száma Kontroll Labdarúgók mérkőzés előtt n = 54 fő / csoport Repolarizációs változások élsportolókon

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET