RAAS gátlás szívelégtelenségben ACE inhibítorok, ARB-k, aldoszteron receptor antagonisták, direkt renin inhibítorok szerepe a szívelégtelenség kezelésében Nyolczas Noémi Állami Egészségügyi Központ Kardiológiai Osztály

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II Aldoszteron A-II Antagonisták ACE Inhibitorok ACE Renin Ald Antagonisták Direkt renin Inhibitorok Alternatív reakció utak AT 4 AT 3 AT 2 AT 1 R Chymase Cathepsin tPA Nem angiotenzin stimulusok Renin independens reakció utak Ald R

ACE inhibítorok

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II Aldoszteron A-II Antagonisták ACE Inhibitorok ACE Renin Ald Antagonisták Direkt renin Inhibitorok Alternatív reakció utak AT 4 AT 3 AT 2 AT 1 R Chymase Cathepsin tPA Nem angiotenzin stimulusok Renin independens reakció utak Ald R Bradykinin Inaktív fragmentumok

ACE inhibítor tanulmányok krónikus szívelégtelenségben

ACE inhibítor tanulmányok myocardialis infarctust követő systoles bal kamra dysfunctioban

Ajánlás ACE inhibítort a krónikus szisztolés szívelégtelenség valamennyi súlyossági formájában (NYHA I-IV), valamennyi betegnek adni kell. Alkalmazásától csak kontraindikáció, vagy intolerancia fennállása esetén szabad eltekinteni. ESC 2008–I. ajánlás; „A” evidencia ACC/AHA 2009 – I. ajánlás; „A” evidencia KINEK ?

Milyen ACEi-t alkalmazzunk? Milyen dózisban?

Alacsony kezdő dózist alkalmazzunk A beteg állapotát, az observatio lehetőségét figyelembevevő titrációs „sebességet” alkalmazzunk Törekedjünk a nagy vizsgálatokban meghatározott céldózisok, vagy a beteg által tolerált maximális dózis elérésére !DE kis dózis alkalmazása is jobb, mint ACEi nélkül hagyni a beteget Vesefunkció és K szint kontroll minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. HOGYAN ?

A diagnózist követően minél hamarabb kezdjük el az ACEi alkalmazását Törekedjünk a lehetőségekhez képest minél hamarabb a céldózis, vagy a beteg által tolerált maximális dózis elérésére Törekedjünk minél hamarabb az ACEi + BB kombináció optimális dózisának elérésére MIKOR ?

Még mindig a szükségesnél kevesebb krónikus szívelégtelen beteg kap ACE inhibítort Még mindig nagy számú beteg kap a szükségesnél alacsonyabb dózisú ACE inhibítort

Euro Heart Survey on AF – 1816 pts with HF – BB + ACEi/ARB kombináció – 40 % Nieuwlaat R et al. JACC 2009; 53: Göttingeni Egyetem vizsgálata – GP – ACEi/ARB – 50% – BB – 39 % – AldRA –4 % Koschack et al. Int J Clin Pract 2009; 63: Heidelbergi Egyetem vizsgálata – GP – ACEi/ARB céldózis elérése – 15% vs. 28% Peters Klimm F et al. J Eval Clin Pract 2008; 14: Saját adat: ACEi/ARB-vel kezelt betegek aránya – 487/505 – 96,4%

Túl értékeljük az ACEi alkalmazást „lehetetlenné” tevő kontraindikációt és intoleranciát Túl értékeljük ACEi dózis emelést „lehetetlenné” tevő mellékhatások jelentőségét

Az ACE inhibítor alkalmazás abszolut kontraindikációi Korábbi ACE inhibítor adás kapcsán tapasztalt angio-oedema Korábbi ACE inhibítor adás kapcsán tapasztalt angio-oedema Korábbi ACE inhibítor adás kapcsán tapasztalt anuriát okozó veseelégtelenség Korábbi ACE inhibítor adás kapcsán tapasztalt anuriát okozó veseelégtelenség Terhesség Terhesség Két oldali súlyos a. renalis stenosis Két oldali súlyos a. renalis stenosis

Az ACE inhibítor alkalmazás relatív kontraindikációi Nagyon alacsony vérnyomás (systoles érték <80 Hgmm) Nagyon alacsony vérnyomás (systoles érték <80 Hgmm) Jelentősen emelkedett serum kreatinin szint (>220 µmol/l) Jelentősen emelkedett serum kreatinin szint (>220 µmol/l) Emelkedett serum kálium szint (>5,0 mmol/l) Emelkedett serum kálium szint (>5,0 mmol/l)

Az ACE inhibítor intolerancia okai Köhögés Köhögés Hypotónia Hypotónia Vese funkció károsodás Vese funkció károsodás

Az ACE inhibítor intolerancia INTOLERANCIA (10% vs. 2,4%) Köhögés okozta intolerancia – Másik ACEi-ra váltani ésszerűtlen – ARB adása javasolt

Hypotónia – Tünetmentes rendszerint nem igényel teendőt – Tüneteket okozó Egyéb hypotonizáló szerek (Ca-antagonisták, diuretikumok) dózisának csökkentése vagy elhagyása Hypotónia okozta intolerancia Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása javasolt Az ACE inhibítor intolerancia

Vesefunkció romlás, hyperkalaemia – Ellenőrzés minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. – Enyhe fokban – törvényszerű – Kreat  265  mol/l, K +  5,5 mmol/l / a kiinduló szint 150%-ig – elfogadható – Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó – Kreat>265  mol/l, K + >5,5 mmol/l– az ACEi dózisát meg kell felezni – Kreat>310  mol/l, K + >6,0 mmol/l / a kiinduló szint kétszeresénél – az ACEi-t el kell hagyni Vesefunkció romlás, hyperkalaemia okozta intolerancia – Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása javasolt Az ACE inhibítor intolerancia

Aldoszteron receptor antagonisták

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II Aldoszteron A-II Antagonisták ACE Inhibitorok ACE Renin Ald Antagonisták Direkt renin Inhibitorok Alternatív reakció utak AT 4 AT 3 AT 2 AT 1 R Chymase Cathepsin tPA Nem angiotenzin stimulusok Renin independens reakció utak Ald R

Evidenciák Aldoszteron receptor antagonistákkal végzett tanulmányok szívelégtelenségben

Ajánlás ACEi-k, BB-k után a harmadik szer NYHA III-IV st.-ban (RALES tanulmány) Acut infarctust követően, ha a systoles bal kamra dysfunctio diabetessel, vagy szívelégtelenség tünetekkel társul (EPHESUS vizsgálat). ESC 2008–I. ajánlás; „B” evidencia ACC/AHA 2009 – I. ajánlás; „B” evidencia KINEK ?

Euro Heart Survey on AF – 1816 pts with HF – BB + ACEi/ARB kombináció – 40 % Nieuwlaat R et al. JACC 2009; 53: Göttingeni Egyetem vizsgálata – GP – ACEi/ARB – 50% – BB – 39 % – AldRA –4 % Koschack et al. Int J Clin Pract 2009; 63: Heidelbergi Egyetem vizsgálata – GP – ACEi/ARB céldózis elérése – 15% vs. 28% Peters Klimm F et al. J Eval Clin Pract 20008; 14: Saját adat: ACEi/ARB-vel kezelt betegek aránya – 356/505 – 70,5%

Milyen AldR antagonistát alkalmazzunk? Milyen dózisban?

A vesefunkciót és a serum kálium szintet figyelembevevő kezdő dózist alkalmazzunk Vesefunkció és K szint kontroll minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 2, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. HOGYAN ?

Korai alkalmazás jelentősége myocardialis infarctust követően MIKOR ?

Az EPHESUS vizsgálat 30-napos adatai alátámasztják a korai urgens kezelés igényét Pitt B et al. JACC 2005;46(3): % csökkenés % % % % % % % %

Az eplerenon korai alkalmazásának jelentősége szívelégtelenséggel járó myocardialis infarktus után Összhalálozás Hirtelen halál Korai (≤7 nap) 16,3%→12,8% HR: 0,77 (p=0,003) 6,8%→4,4% HR: 0,63 (p=0,002) Késői (>7 nap) HR: 0,92 (p=0,37) HR: 1,03 (p=0,86) Ref.: Zannad F et al., Eur Heart J 2007;28:52, P484

Angiotenzin receptor blokkolók

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II Aldoszteron A-II Antagonisták ACE Inhibitorok ACE Renin Ald Antagonisták Direkt renin Inhibitorok Alternatív reakció utak AT 4 AT 3 AT 2 AT 1 R Chymase Cathepsin tPA Nem angiotenzin stimulusok Renin independens reakció utak Ald R

ARB-k mortalitási hatása Nincs non-inferioritás Non-inferioritás

Evidenciák II. ARB+ACEi-k mortalitási hatása

Ajánlás Az optimális kezelés ellenére panaszos betegnél a therápia ARB-val történő kiegészítése javasolt (de csak abban az esetben, ha a beteg aldoszteron receptor antagonistát nem kaphat). ACE inhibítor intolerancia esetén ESC 2008–I. ajánlás; „B” evidencia ACC/AHA 2009 – I. ajánlás; „A” evidencia ESC 2008–I. ajánlás; „A” evidencia ACC/AHA 2009 – II/B. ajánlás; „B” evidencia Alkalmazható ARB-k: candesartan, valsartan KINEK ?

Milyen ARB-t alkalmazzunk? Milyen dózisban?

Alacsony kezdő dózist alkalmazzunk A beteg állapotát, az observatio lehetőségét figyelembevevő titrációs „sebességet” alkalmazzunk Törekedjünk a nagy vizsgálatokban meghatározott céldózisok, vagy a beteg által tolerált maximális dózis elérésére Vesefunkció és K szint kontroll minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. HOGYAN ?

A diagnózis felállítását és a tényleges ACEi intolerancia megállapítását követően minél hamarabb kezdjük el az ARB alkalmazását Törekedjünk a lehetőségekhez képest minél hamarabb a céldózis, vagy a beteg által tolerált maximális dózis elérésére Törekedjünk minél hamarabb az ARB + BB kombináció optimális dózisának elérésére MIKOR ?

Direkt renin inhibítorok

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II Aldoszteron A-II Antagonisták ACE Inhibitorok ACE Renin Ald Antagonisták Direkt renin Inhibitorok Alternatív reakció utak AT 4 AT 3 AT 2 AT 1 R Chymase Cathepsin tPA Nem angiotenzin stimulusok Renin independens reakció utak Ald R

ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) vizsgálat 302 beteg, NYHA II-IV, jelenleg vagy korábban hypertóniások, BNP>100 pg/ml FUP: 3 hónap LVEF (átlag): 31 % Eredmények: Az aliskiren (150 mg) a placebohoz képest szignifikánsan – Csökkentette a plazma renin aktivitást – Csökkentette a plazma BNP, NT-proBNP szintet – A vizelet aldoszteron szintet – Nem változtatta szignifikánsan a plazma aldoszteron szintet Az aliskiren jól tolerálható volt, nem növelte jelentősen a hypotónia, a vese funkció károsodás és a hyperkalaemia előfordulását McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1:

BNP csökkenés a különböző vizsgálatokban ALOFT - 61 pg/ml ValHeFT-34 pg/ml RALES-15 pg/ml AHeFT-39 pg/ml

Direkt renin inhibítor (aliskiren) Aliskiren NYHA II-IV funkcionális stádium LVEF ≤ 35% Végpont:- CV mortalitás - szívelégtelenség miatti hospitalizáció ATMOSPHERE vizsgálat – folyamatban

Köszönöm a figyelmet