Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Amerikai úti Szeretet-kórház, Budapest egyetemi tanár Prof. Dr. Halmos Tamás.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Amerikai úti Szeretet-kórház, Budapest egyetemi tanár Prof. Dr. Halmos Tamás."— Előadás másolata:

1 A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Amerikai úti Szeretet-kórház, Budapest egyetemi tanár Prof. Dr. Halmos Tamás

2 A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Halmos Tamás dr. MAZSIHISZ, Szeretet-kórház Metabolikus Ambulancia, Budapest Metabolikus Ambulancia, Budapest Debreceni Nefrológiai Napok 2014, május A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Halmos Tamás dr. MAZSIHISZ Szeretet-kórház, Budapest Debreceni Nefrológiai Napok május

3 MI A 2-ES TÍPUSÚ DIABETES? Cardio- Obesito- Lipido- Diabetológia Terápia = holisztikus (prevenció?) CH-anyagcserezavar dyslipidaemia hypertonia obesitas

4 A 2TDM kialakulása Sokáig inaktív állapotban Ártó környezeti tényezők Kevés mozgás helytelen táplálkozás obesitas aktíváció Genetikus hajlam Diabetogén gén(ek)

5 A 2-es típusú diabétesz kialakulásának tényezői: 1, Genetikus okok (brit ikervizsgálatok az 1960-as évekből). 2, Obezitás, elsősorban abdominális elhízás/metabolikus szindróma 3, Inzulinrezisztencia (izomzat, máj, zsírszövet, agy, az agyi szabályozás zavara, agyi inzulinrezisztencia) 4, béta-sejt pusztulás 5, Circadián ritmus zavara, benne a hypothalamus/hypophysis tengely defektusa

6 Retinopathia diabetica A vakság leggyakoribb oka munkaképes felnőttekben 1 Nephropathia diabetica A végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka 2 Cardiovascularis betegség Stroke 2-4x-es cardiovascularis mortalitás és stroke rizikó 3,4 Neuropathia diabetica A nem traumás AV-i amputáció leggyakoribb oka 5 A cukorbetegek 75%-a CV eseményekben hal meg 4 A 2-es típusú diabetes NEM egy enyhe betegség 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S99–S Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl.1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672– Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S78–S79.

7 MS/T2DM patofiziológiai eltérései Eredetileg: „ triplett” Ma:”oktett” β sejt pancreas májizom βsejt máj zsírszövet Vesék Cukor reabsorptio zavara Bél hormontermelése Pancreas glucagon Agy centrális szerepe izom R.A. DeFronzo 2009

8 A cukorbetegség 2-es típusa lassan, hosszú évek alatt alakul ki Előállapotok: 1. növekedett éhomi vércukor 6-7 mmol/l közott (IFG) 6-7 mmol/l közott (IFG) g cukor elfogyasztása során 2 óra alatt g cukor elfogyasztása során 2 óra alatt vett vércukor szintek 7-11 mmol/l vett vércukor szintek 7-11 mmol/l között vannak (IGT) között vannak (IGT) Az előállapotok még visszafordíthatók Normális anyagcsere állapotba

9 Mikor kezdődnek a 2-es típusú diabetes szövődményei ?? Halál IFG IGT DMkoraikésői ‘Klinikai’ Diabetes Insulin resistencia Kinetikai defectus Progresszív insulin secretio csökkenés Pre- Diabetes Insulin resistencia Kinetikai defectus Magas basalis insulin Csökkent korai insulin secretio ‘Normális ?’ Insulin resistencia GLUCOSE TOXICITÁS LIPOTOXICITÁS Születés Normális GT

10 Diabétesz prevenció Bár számos tanulmány igyekezett bizonyítani a T2DM megelőzésének útjait, egyenlőre nincs exakt bizonyíték arra, hogy a diabétesz biztonsággal megelőzhető. A DPP tanulmány már 2001ben arra mutatott rá, hogy a legfontosabb a testsúly hatásos csökkentése. Hammar RF et al: Diab. Care 2006, 29: Kahn R, Davidson MB. et al: Diab. Care 2014, 37:

11 A T2DM prevenciójának kulcsa: A metabolikus szindróma korai felismerése és holisztikus kezelése

12 A T2DM megelőzése: Nem gyógyszeres : étrend és rendszeres testmozgás-a vázizom szekretomotoros működése, adipomyokinek bariatrikus sebészet Gyógyszeres lehetőségek: Metformin, glitazonok, orlistat, glucobay, ACE- ARB-gátlók, stb.

13 A 2-es típusú diabétesz prevenciójának lehetőségei : 1.Genetikus közbeavatkozások (még nem kivihetők). 2.Obezitás visszaszorítása kalória-zsírszegény,cukormentes étrend, rendszeres intenzív testmozgás (finn példa!). 3.Inzulinrezisztencia csökkentése nem gyógyszeres úton, máj, izomzat, zsírszövetben és az agyban. 4.Inzulinrezisztencia csökkentése gyógyszeres úton? 5.Béta-sejt apoptózis gátlása, nesidioblastozis 6.Az agyi szabályozás, a circadián ritmus jobb megértése és preventív jellegű felhasználása 7.A megelőzést a metabolikus szindróma időben történő holisztikus kezelésével kell(ene) megkezdeni.

14 A diabetes mellitus az egész szervezetet érinti, károsítja Képes-e a normoglykaemia biztosítása önmagában megelőzni vagy jelentően lassítani az adott szövődmény kialakulását, a már kialakult szövődményeket visszafejleszteni? UKPD tapasztalatai! Nagy epidemiológiai tanulmányok bizonyították, hogy a normo- glycaemia, együtt a testsúly, vérnyomás, a vérzsírok normalizálásával feltartóztathatja a szövődmények (és a T2DM!?) kialakulását. Tuomilehto J: NEJM 2001, 3: 344(18):

15 A metabolikus szindóma a 2-es típusú diabétesz „előszobája” Mi ez? olyan tünetegyüttes, melynek jellemzői Túlsúly Hasi elhízás köszvény Cukor-anyagcserezavar Magas-vérnyomás Zsír-anyagcserezavar Kórosvéralvadás És még sok egyéb…

16 A metabolikus szindróma korai felismerése és komplex kezelése team-munka! orvos dietetikus gyógy- tornász pszicho- logus egyéni-, csoportos-, családterápia diabeto- logus szak- ápoló

17 Fizikai inaktivitás Szisztémás gyulladás (elhízástól függetlenül) Feltételezik: viscer á lis zsírszövet felszaporodásához vezet aktiválja a gyulladásos fol ya matot Inzulin rezisztencia aterosclerosis neurodegeneráció daganat képződés mentális betegségek Pedersen BK Nat.Rev.Endocrinol Yuichiro Y et al Diab.Care : „ Inaktivitás betegségek” patomechanizmusa

18 IZOMÖSSZEHÚZÓDÁS számos peptidet szecernál a keringésbe Azokat a citokineket és egyéb peptideket, amelyek az izomban az izomkontrakciók hatására expresszálódnak, termelődnek, a keringésbe kerülnek, és autokrin, parakrin, vagy endokrin hatásúak, myokineknek nevezzük. Az izomzat szekréciós terméke sok száz peptidet tartalmaz. Myokinek

19 metabolikus változásokat közvetít az izomösszehúzódás és az általa előidézett humorális változások között „ EXERCISE FACTOR ” zsírszövet L-sejt Pedersen BK et al:Not.Rev.Endocrinol (8):

20 Adipo-myokinek IL-6IL-15irisinBDNF ANGPTL 4 – FGF 21 myonectinMCP -1 Az izomösszehúzódás által szabályozott myokinek jórészét az adipocyták szecernálják adipo-myokinek Az adipo-myokinek mennyisége és kinetikája határozza meg, hogy ezek a molekulák kedvező vagy kedvezőtlen hatást gyakorolnak a célsejtekre Eckardt K. et al: Diabetologia, 2014, 57 (6): Raschke S et al Mediation Inflamm 2013/ Published online

21 Stanford KIStanford KI azt vizsgálta, vajon a BAT-nak (brown adipose tissue) meghatározó szerepe van-e a glukóz homeostasis szabályozásában. BAT-ot transzplantáltak hím donor egerekből azonos korú, nemü HFD-vel táplált egerek hasüregébe, kontroll csoportokkal összehasonlítva. Az átültetést követő 8-12 hét után, a recipiensek glukóz toleranciája javult, inzulin-érzékenysége megnőtt, testsúlyuk alacsonyabbá vált, zsírtömegük csökkent és az előzetesen magas zsírtartalmú étrend okozta inzulinrezisztencia megszűnt. Ha a BAT mennyiségét növelték, a kedvező anyagcserehatások tovább javultak. Stanford K. et al. J. Clin. Invest Jan 2;123(1): Lidell ME. Et al: J. Intern. Med. 2014, Apr. 10. doi:1111 joim Barna zsírszövet átültetésének hatása egérben

22 A „bézs” zsírszövet Legújabban egy új adipocyta típust írtak le, amelyik expresszálja a UCP-1-et és metabolizálja azt, sokkal inkább, semmint raktározza a zsírokat. Tekintettel arra, hogy ez a sejt morfológiailag és funkcionálisan is a barna zsírsejthez hasonló, de prekurzora a fehér zsírsejtekével azonos, „brite”nak (brown in white) nevezték. Alternatív néven „bézs”-nek is nevezik. A névnél fontosabb, hogy ez a sejttípus – a barna zsírszövethez hasonlóan - fontos szerepet játszik az energia egyensúlyban, a zsír-és a cukor anyagcserében. Norheim F. et al: FEBS J. 2014, 281(3):

23 az izomzatban összehúzódás által indukálódik és számos kedvező hatása van. Az IRISIN az, emberben és egérben 100%-ig azonos (ősi struktúra!). A PGC1alpha számos izom-gén termék expresszióját serkenti, beleértve az Fndc5-ét (fibronectin-type III domain-containing protein 5). Az Fndc5 proteolytikusan hasadva egy új hormont az IRISIN-t képezi, és ez szekretálódik a véráramba. amely a fehér zsírszövet barnásításának „motorja IRISIN Spiegelman B: Diabetes 2013, 62(6): Irving BA, et al:Curr. Obes. Rep. 2014, 3: Boström P et al Nature (7382):

24

25 Myostatin. Szekretált növekedés d ifferen ciáló fa k tor 8 ( GDF-8) Negatívan szabályozza az izomdifferenciálódást és –növekedést Az izomsejtekben és zsírszövetben szekretálódik Myostatin deletio /kiütés/ csökkenti az adipositast és obesitas elleni resistentiát okoz. Mstn -/- egerekben az izomzat tömege drámaian megnövekszik, a zsírszövet mennyisége csökken. Mstn -/- egerekben a glukóz-felhasználás és az inzulin érzékenység fokozott volt Kuhn E et al. Ann.Endocrinol Suppl.1 S2-8

26 A myostatin gátlókkal nyert eredmények biztató terápiás lehetőséget jelenthetnek (Stamulumab=G1 immunoglobulin antitest) a diabétesz és elhízás kezelésében. A myostatin gátlás megnöveli a vázizomzat tömegét és megakadályozza az izom degenerációját. Myostatin inhibitorok közé tartoznak a myostatin antitestek, a myostatin propeptide, a follistatin és a follistatin-related protein. A myostatin gátlása Guo TGuo T et al PLoS One. 2009;4(3):e4937PLoS One. Tsuchida KTsuchida K. Acta Myol ;27:14-8.Acta Myol.

27 Yi P. et al: Cell (4): Ceramidok A ceramidok szfingozinból és szabad zsírsavakból állnak. Lehetséges, hogy a perifériás IR a máj−agy-tengelyen keresztül jutó ceramid hatásának következtében okoz agyi inzulinrezisztenciát A ceramidok obesitást és inzulinrezisztenciát okoznak Summers SA: Progress in lipid research 2006, 45(1): Amati F. et al: Diabetes (10): Usher JR et al: Diabetes 2010, 59(10): ii A ceramidok gátlása helyreállítja az inzulinérzékenységet. myriocin, egy serine palmitoyl transferase-1 (SPT1) inhibitor, a ceramide synthesist gátló enzim.

28 Melatonin 1. Melatonin Zucker patkány inguinális fehér zsírszövetét „barnásítja”. 5 hetes patkányoknak orálisan adtak melatonint ivóvízben oldva. Melatonin növelte a lágyékhajlat hőmérsékletét, a thermogenikus fehérjék, a UCP1 mennyiségét. Serkentette a PGC1alpha szintjét. Következtetés : orálisan adott melatonin a fehér zsírszövetet képes „barnásítani”. A hatás irisintől független volt Jimenez-Aranda A. et al: J. Pineal Res. 2013, 55(4):

29 Inzulinszerűen ható fehérjék, IGF-1 és 2 részben helyben (agyban) termelődnek, részben a vér- agy gáton keresztül a keringés útján kerülnek az agyba. Az inzulinszerűen ható fehérjék számos biológiai folyamatban játszanak szerepet. Feltételezik, hogy csökkent termelődésük/működésük szerepet játszhat az AD-kór kialakulásában Werner H, Leroith D. Eur. Neuropsychopharmacol Jan. 31. Epub ahead of print. Inzulinszerűen ható növekedési faktorok IGF 1-2 FUTUROLÓGIA

30 Phentermine/Topiramate hatásossága prediabéteszben 79 millió amerikainak van – 20 éves életkor felett – prediabétesze/MS-ja. Ezek közül 25% megy át T2DM-be. 475 Metabolikus szindróma/prediabéteszes egyént vizsgáltak. A vizsgálati idő héten át tartott. A két szer (szimpatomimetikum + anticonvulziv) együttes adása hatásososnak és biztonságosnak bizonyult a diabétesz megelőzésében ben az FDA ajánlotta e két szert elhízás kezelésére (T2DM megelőzésére?) Garvey WT et al: Diab. Care 2014, 37:

31 Bariatrikus sebészet 1685, 37 és 60 éves kor közötti túlsúlyos svéd egyénen végeztek gyomorszűkítő műtétet hasonló korú személy kontrollként szolgált. 15 éves utánkövetési idő során a vizsgálat végét 34 % érte el. Ezek között a megelőző manifeszt T2DM „megszűnt”, ezért a bariatrikus sebészet a diabétesz megelőzésének hatásos eszköze lehet. Az eljárás széles rétegekben sok szempont miatt, (drága, kevesen vállalják a radikális életforma, étrendi változtatásokat folyamatosan, felszívódási zavarok, hiányállapotok, stb) aligha keresztülvihető. Carlsson LMS et al: 2012,367:

32 Molekuláris kapcsolatot fedeztek fel a napi bioritmus - más szóval a biológiai óra - és az anyagcsere között. Ez a felfedezés új utakat nyithat a cukorbetegség, az elhízás és más kapcsolódó betegségek gyógyításában. Ennek a ritmusnak a felborulása alapvetően befolyásolja az emberi egészséget is, és anyagcserezavarokhoz, álmatlansághoz, depresszióhoz, szívkoszorúér-megbetegedéshez és rákhoz vezethet. „Master Clock” „ Slave CLOCK-ok” Központi és perifériás „órák” szervek órái Halmos T, Suba I: O.H. 2012, 153 (35):

33 az izomzat secretoros múködése myokinek myostatin, - gátlása follistatin-like- protein Irisin IL-6 barna zsírszövet „bézs” zsírszövet Clock-rendszer melatonin Ceramidok szintézisének gátlása agyi inzulinrezisztencia gátlása „ Fiziológiás” lehetőségek a T2DM megelőzésére Összefoglalás

34 Végül is megelőzhető-e a T2DM? (saját tapasztalatok alapján) 1, Nem tudom... 2, A T2DM heterogén kórforma 3, A %-ot kitevő normális testsúlyú T2DM betegek feltehetően eltérő alcsoportot alkotnak. Ezek prevenciója életmódi változással aligha, gyógyszeres prevencióval pedig kérdéses, hogy megelőzhetők-e? 4, Ahol a (még nem ismert) genetikus hajlam a meghatározó, vs. csak késleltethető a T2DM kialakulása 5, Elképzelhető, hogy olyan túlsúlyos cukorbetegek esetében, ahol radikális élemódváltás, (testmozgás, diéta)a testsúly normalizálása után a diabétesz egyéb kezelés nélkül teljes vagy részleges remisszióba kerül, – egészséges életmód mellett –nem alakul ki a betegség.

35

36 Köszönöm a figyelmet


Letölteni ppt "A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Amerikai úti Szeretet-kórház, Budapest egyetemi tanár Prof. Dr. Halmos Tamás."

Hasonló előadás


Google Hirdetések