Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A PDE4 enzimgátlás klinikai haszna COPD-ben Dr. med. habil. Müller Veronika Egyetemi docens Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika 2012. 12. 01.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A PDE4 enzimgátlás klinikai haszna COPD-ben Dr. med. habil. Müller Veronika Egyetemi docens Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika 2012. 12. 01."— Előadás másolata:

1 A PDE4 enzimgátlás klinikai haszna COPD-ben Dr. med. habil. Müller Veronika Egyetemi docens Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika

2 légúti szűkület abnormális légúti gyulladásos “A COPD olyan betegség, amelyet a nem teljesen reverzibilis légúti szűkület jellemez. A légúti szűkület rendszerint progresszív és abnormális légúti gyulladásos válasszal társul, amelyet különböző partikulumok és gázok váltanak ki.” GOLD

3 Barnes, Breathe 2008 A COPD patogenezise GROα MCP1

4 Légúti gyulladás Mukociliáris diszfunkció Légutak szűkülete Csökkent tüdőfunkció Tünetek Exacerbációk Romló egészségügyi állapot Szisztémás komponens Strukturális változások Légúti obstrukció (nyák) A COPD patofiziológiai és klinikai jellemzői

5 Gyulladásos hálózat = inflammom Augusti A et al. PLoS ONE 7(5): e doi: /journal.pone ONB24/12SEP

6 GOLD 2011 COPD állapotfelmérés 1.Tünetek 2.Spirometriával a légúti korlátozottság felmérése 3.Exacerbációk kockázatának felmérése 4.Társbetegségek

7 Kombinált COPD állapotfelmérés Kockázat (FEV1 csökkenésen alapuló GOLD súlyossági fokozatok) Kockázat (Exacerbációs történet) > (C) (D) (A) (B) CAT < CAT > 10 Tünetek (mMRC vagy CAT érték)) 0 40

8 Copenhagen City Heart Study: GOLD stádium változás (n=6628 ) Lange P et al. AJRCCM 2012 A COPD-s betegek többsége GOLDI és II (6157=93%) Új besorolás szerint GOLD A és C (5397=81%) Az új besorolás alapja a légzésfunkció és mMRC volt

9 Túlélés a GOLD stádiumok függvényében: a tünetek befolyásolják a túlélést Lange P et al. AJRCCM 2012

10 a tünetek enyhítése az akut exacerbációk gyakoriságának és súlyosságának csökkentése a COPD-t jellemző légúti gyulladás gátlása a kórfejlődést lassítása (disease modification) naponta egyszer adható, minimális mellékhatással rendelkező, tablettás gyógyszerforma PDE-4 gátlók ? Terápiás célok COPD-ben

11 Új terápiás célpontok a COPD kezelésében PJ Barnes és RA Stockley után (2005) dohányfüst (és egy irritánsok) a dohányzás abbahagyása bupropin nikotin-inhibitorok alveoláris makrofág kemotaktikus faktorok IL-8, CXC kemokinek LTB4 neurofil leukocita mediátor antagonisták LTB4-antagonisták kemokin-inhibitorok TNF-inhibitorok stb. proteázok emfizéma fokozott nyáktermelés mucus-regulátorok EGFR-inhibitorok CACC-inhibitorok az alveoláris szerkezet helyreállitása retinoidok Őssejtek/EPS CD8+ limfocita fibrózis fibrózis-inhibitorok TGF-β inhibitorok fibroblasztok epitheliális sejtek TGF-β CTG gyulladáscsökkentők PDE-4, p38 MAPK IKK-2, PI3K- inhibitorok, PPAR- agonisták

12 12 cAMP sejtszintű hatásai Vignola. Respir Med. 2004;98: PPP P PDE4 Strukturális sejtek↓Gyulladásos sejtek PDE4 gátló Mucociliaris funckió ↑ Endothel permeabilitás↓ Gyulladáscsökkentő mediátor↑ Gyulladásos sejtek proliferációja ↓ Gyulladásos mediátor ↓ Leukocyta funkció ↓

13 A ciklikus adenozin monofoszfát (cAMP) foszfát kötését bontó foszfodieszterázok (PDE) PDE

14 PDE4 enzim expresszió a COPD-s gyulladás fő sejtjeiben Leukocyta PDE izoforma Hízósejt 4, 7 Eosinophil 4, 7 Neutrophil 4, 7 Monocyta 1, 3, 4, 7 Macrophag 1, 3, 4, 5, 7 T-sejt (CD4 + and CD8 + ) 3, 4, 7 Légúti simaizom 1, 2, 3, 4, 5, 7 Epithel sejt 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 Endothel sejt 2, 3, 4, 5 Szenzoros idegek 1, 3, 4 Kolinerg idegek 1, 3, 4 Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57: Strukturális sejt PDE izoforma

15 roflumilast, cilomilast hizósejtek eozinofilok T-sejtek makrofágok neutrofil sejtek simaizom-sejtek fibroblasztok epitheliális sejtek nyákmirigyek szenzoros idegvégződések A foszfodieszteráz-4 (PDE4) gátlók gyulladáscsökkentő hatása COPD-ben PDE-4 gátlók

16 A PDE-4 gátlók pleiotropiás hatása az eozinofil sejtek működésére kemoattraktánsok pluripotenciális őssejtek eozinofil sejtek csontvelő véredények légúti nyálkahártya 1.mediátor-kiáramlás 2.eozinofil-aktiváció 3.kemotaxis 4.adhézió 5.IL-5 termelés

17 A köpet eozinofil és neutrofil sejtszám-csökkenése roflumilast hatására indukált köpetmintában, COPD-s betegcsoportban Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM és mtsai: Thorax 2007: 62: javulás csökkenés fokozódás csökkenés roflumilast placebo

18 dohányfüst levegő idő (hónapok) dohányfüst dohányfüst + alacsony dózisú roflumilast dohányfüst + roflumilast dohányfüst az alveoláris terület átlagos keresztmetszete ( µm) A roflumilast meggátolja a szövetpusztulás progresszióját dohányfüst-expozicióval egerekben előidézett emfizéma- modellben Martorana PA, Beume R, Lucatelli M és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 2005: 172: roflumilast levegő -/+ roflumilast

19 A roflumilast hatása a szegmentális bronchiális endotoxin-provokációval előidézett bronchiális gyulladásra egészségesekben Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M és mtsai: Pulm Pharmacol Therap 2008: 21:

20 Roflumilast hatása a fehérvérsejtek számára és az IL-8, valamint neutrophil elasztáz szintjére köpetben Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, és mtsai. Thorax 2007;62; fehérvérsejt szám neutrophil elasztáz IL-8 %-os válasz

21 β2-agonista aeroszol belégzését követően mért FEV1-változás roflumilast és placebo hatására 12 héten át tartó kísérletben (n=581), majd roflumilast-kezelés megszakítását követően Böszörményi Nagy Gy, Pieters WE, Steffen H és mtsai. ATS Annual Congress 2005, San Diego idő (hetek) posztbronchodilator FEV 1 -változás (ml) a kiindulási értékkel összehasonlitva roflumilast 500 µg/nap placebo

22 megerősítő 1-éves kulcsfontosságú vizsgálatok M2-124, M súlyos/nagyon súlyos betegek -krónikus köhögés és köpetürítés -exacerbációk az anamnézisben korai fázis III vizsgálatok alcsoport analízis M2-111, M2-112 kiindulási feltételezés Roflumilast:krónikus köhögéssel és köpetürítéssel járó súlyos- nagyon súlyos COPD-s betegekben a leghatékonyabb

23 A pre-bronchodilátor FEV 1 -értékének változása roflumilast hatására a COPD különböző alcsoportjaiban (az M2-111 és M2- 112* vizsgálatok post hoc elemzése) Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM és mtsai: Respiratory Research 2011: 12: * Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A és mtsai: Effect of 1-year treatment of roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007: 176:

24 A COPD akut exacerbációnak változása roflumilast hatására a betegség különböző alcsoportjaiban (az M2-111 és M2-112* vizsgálatok post hoc elemzése) Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM és mtsai: Respiratory Research 2011: 12: * Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A és mtsai: Effect of 1-year treatment of roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007: 176:

25 A prebronchodilator és posztbronchodilator FEV 1 -értékek változása két, 52 hetes vizsgálatban napi 500 µg roflumilast és placebo mellett, közepesen súlyos/súlyos COPD-s csoportokban Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM és mtsai: Lancet 2009: 374:

26 Grootendorst DC, Gauw SA, Baan R, et al. Pulm Pharmacol Ther 2003;16: A PDE4 gátlók nem rendelkeznek akut hörgőtágító hatással

27 Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, és mtsai. COPD7 2010; poster 12. Roflumilast: az akut bronchitiszes exacerbációt csökkentő hatás a COPD krónikus köhögéssel és köpetürítéssel járó formáiban volt a legkifejezettebb exacerbáció/beteg/év emphysema krónikus bronchitis+/- emphysema az összes beteg

28 Kisebb toxicitás mint a teophyllin esetében Hányiger, hányás –Önlimitáló, néhány hét alatt megszűnt Fogyás –Átlagosan 2 kg a kezelés kezdetén COPD-ben alkalmazott roflumilast (Daxas®) kezelés mellékhatásai :

29 Roflumilast része a GOLD-ban megjelölt terápiás lehetőségeknek –leginkább GOLD D (nagy rizikó és tünetes) –gyakori exacerbáció A roflumilast csökkenti a szteroid kezelést és a hospitalizációt igénylő exacerbációkat (B evidencia) A roflumilast exacerbációt csökkentő hatása hosszú hatású hörgőtágító kezelés mellett is fennállt (B evidencia) Roflumilast kezelés esetén theophyllin nem alkalmazható, alultáplált és depressziós betegek estében nem javasolt. Roflumilast (Daxas®) kezelés COPD-ben: GOLD javaslat

30 Stabil COPD kezelése: Gyógyszeres kezelés BetegElső választásMásodik választásAlternatív választás A SAMA sz.sz. vagy SABA sz.sz. LAMA vagy LABA vagy SABA és SAMA Theophyllin B LAMA vagy LABA LAMA és LABA SABA és/vagy SAMA Theophyllin C ICS + LABA vagy LAMA LAMA és LABA PDE4 gátló SABA és/vagy SAMA Theophyllin D ICS + LABA vagy LAMA ICS és LAMA vagy ICS + LABA és LAMA vagy ICS+LABA és PDE4 gátló vagy LAMA és LABA vagy LAMA és PDE4 gátló Karbocisztein SABA és/vagy SAMA Theophyllin

31 Összefoglalás PDE4 gátlás (roflumilast) előnyös klinikai hatása a hörgőtágulattól független mechanizmuson alapul COPD akut exacerbációi csökkenthetők PDE4 gátlás mellett a betegség súlyosabb formáiban A mellékhatások (hasmenés, hányinger, testsúlycsökkenés) többsége a tartós adagolás mellett megszűnt, ill. enyhült A roflumilast a légúti gyulladás csökkentésére alkalmas GOLD 2011 D csoportjában, elsősorban bronchitiszes, gyakori exacerbációt mutató COPD-ben


Letölteni ppt "A PDE4 enzimgátlás klinikai haszna COPD-ben Dr. med. habil. Müller Veronika Egyetemi docens Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika 2012. 12. 01."

Hasonló előadás


Google Hirdetések