Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az öregedés endokrinológiája - Hypophysis Góth Miklós és Korbonits Márta 2004.12.15.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az öregedés endokrinológiája - Hypophysis Góth Miklós és Korbonits Márta 2004.12.15."— Előadás másolata:

1 Az öregedés endokrinológiája - Hypophysis Góth Miklós és Korbonits Márta

2 Élettartam és egészséges élettartam A következő 15 évben az átlagéletkor évről 85 évre emelkedik Az egészségesen eltöltött évek száma azonban jóval kevésbé nő Ápolásra szorul a - a 70 (65-75) évesek 25%-a - a 85 évesek 45%-a

3 Halálokok és az időskori fizikai legyengülés Fő halálokok: atherosclerosis, rák, dementia Legyengülés: izomerő csökken, elesések, törések, önellátási képtelenség A legyengülés reverzibilis! Heti 3x45 perc torna 10 héten át megduplázza az izomerőt (Fiatarone et al, NEJM 1994, 330:769)

4 Az endokrin rendszer szerepe az öregedésben A tartós hormonpótlás befolyásolja: a testösszetételt (izomtömeg, izomerő, zsírtömeg, csonttömeg) az érelmeszesedést a malignus folyamatokat a kognitív funkciókat

5 Inappropriate ADH szekréció időskoban a hyponatraemia gyakori oka gyakran idiopátiás, ezért nem igényel részletes átvizsgálást gyakran tünetszegény gyakran nem igényel kezelést mortalitást nem az SIADH határozza meg (Hirschberg et Ben Yehuda, Ann Int Med 1997, 103:270)

6 Anti-aging quackery: hGH and tricks of the trade – more dangerous than ever Interneten az anti-aging ipar (beleértve a klinikákat – rendeléseket): invazív jellegű kuruzslás, házalás 15-féle marketing technikai trükköt használnak a hirdetéskor Az anti-aging klinikák erősödnek (hiszékeny betegek...) sok millió dolláros üzlet USA: milliárd dollárokat költenek alternatív szerek, „supplementumok” megvételére A Kongresszusnak felül kellene vizsgálni egy 1994-es törvényt: „Dietary Supplements Health and Education Act” Pearls, 2004

7 LOOK AT THESE AMAZING TEST RESULTS Results form a study [Effects of growth hormone administration on 202 patients ages 39-74] L. Cessary M.D., Ph.D. and Edmund Chein, M.D., Medical College of Wisconsin and Palm Springs Life Extension Institute Body fat loss82% improvement Wrinkle reduction61% improvement Energy level84% improvement Muscle strength88% improvement Sexual potency75% improvement Emotional stability67% improvement Memory62% improvement Nem citálják a szaklapot, ahonnan az adatok származnak! Pearls, 2004

8

9 Számos WEB oldalon hirdetnek hGH-t Általában feltüntetik: „FDA approved product”. Számos anti-aging klinika hirdet és ad el hGH-t (az USA-ban) annak ellenére, hogy hGH eladását vagy adagolását az FDA „anti-aging” indikációra nem hagyta jóvá, tehát ez a tevékenység illegális Pearls, 2004

10 Rose et al., 1991 Martha et al., 1989 Zadik et al., 1985 Ho et al., 1987 Iranmanesh et al., 1991 Vermeulen et al., Relatív átlagos 24-órás GH (%) Pubertás Kor tartomány (évek) Pre- Early Post- Late 31–60 20–30 > 60 GH szekréció változása az élet során Ho KY, Hoffman DM. In: Laron Z, Butenandt O, eds. Growth hormone replacement therapy in adults – Tel Aviv/London: Freund Publishing House, 1993: 5–16

11 Szérum IGF-I (µg/l) Kor (évek) Szérum IGF-I koncentrációk GHD nőkben Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 579–86

12 Szérum IGF-I koncentrációk GHD férfiakban Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 579– Szérum IGF-I (µg/l) Kor (évek)

13 GH statusz és testösszetétel normális öregedés során és GH hiányos idősekben Öregedéssel kapcsolatos változások és GHD tünetei hasonlóak: zsírtömeg fokozódik, izomtömeg, BMD csökken Korral csökken a GH (14%/10 év), de GHD idősek GH szekréciója alacsonyabb < egészséges időseké GH-nak az egész élet során szerepe van az anyagcserében csontműködésben

14 Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians Longo et Finch, Science, 299: , 2003

15 Longo et Finch, Science 299:1342, 2003 Baloldal: „vad” élesztő, légy, egér Jobboldal: hosszú életű, törpe élesztő, légy, egér - mutációk csökkentik a glukóz, és inzulin/IGF-I szignált - mutáns élesztő: kisebb, lassabban nő, 3-szor tovább él - mutáns légy: törpe, 50%-kal tovább él - mutáns, IGF-I hiányos egér: törpe, 50%-kal tovább él Utóbbiak: glikogén, zsír felhalmozódás

16 Longo et Finch, Science 299:1342, 2003 Az élettartam szabályozása

17 Az élettartam szabályozása I. Élesztő, kukac, légy: Glükóz v. inzulin/IGF-I-szerű jelátviteli útvonal lefékezi (down regulálja) az antioxidáns enzimeket és hősokk fehérjéket, csökkentik a glikogén és zsír felhalmozódást, fokozzák a növekedést és mortalitást. Ezen jelátviteli útvonalak aktivitását csökkentő mutációk meghosszabbítják az élettartamot, serkentve a kalória megszorítást (CR), súlyosabb formában az éhezést. Élesztőben és kukacban a stressz rezisztens gének indukciója szükséges az élettartam meghosszabbításához Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

18 Az élettartam szabályozása II. Egér: IGF-I aktiválja az élettartamot szabályozó jelátviteli útvonalakat, fokozván a mortalitást. De: GH/IGF-I hiányos egerekben nem identifikáltak élettartam meghosszabbítását előidéző intracelluláris mediátorokat Ember: GH, IGF-I hiányt előidéző mutációk/betegségek: következményes törpeséget, elhízást, egyéb mellékhatásokat okoznak. Ezen tényezők élettartamra kifejtett hatása tisztázatlan. Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

19 A kalória megvonás (CR) számos szervezetben meghosszabbítja az élettartamot: Rágcsálóban csökkenti a vércukor, IGF-I szintet gyengíti/késlelteti a rák kifejlődését Gyengíti/csökkenti az immunrendszer öregedését, a gyulladást irreverzibilis (fejlődési, reprodukciós) defektusok nélkül Egyéb életet meghosszabbító genetikus manipulációk: jelentős mellékhatásokat okoznak. Longo et Finch, Science 299:1342, 2003

20 Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek I. Acromegalia: életet rövidít; cardiovascularis betegségek, rák GHD-val is járó hypopituitarismus: fokozott mortalitás, de ezen betegek többségének ACTH hiánya is van - Rágcsálók: Prop-1 mutáció: életet hosszabbít - Ember: kevés Prop-1 mutációban szenvedő beteg élettartamát követték, de többségük az átlagéletkort meghaladta, egy beteg 91 éves korában halt meg. Prop-1 mutációban szenvedők: nincs ACTH hiányuk, ez felveti annak lehetőségét, hogy a hypopituitaer betegek rövidebb élettartama nem GH, hanem ACTH hiány következménye

21 Longo et Finch, Science 299:1342, 2003 Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek II. Laron szindróma oka GH-receptor defektus: törpeség, elhízás, fizikális és intellektuális fejlődési zavarok, később hypercholesterinaemia, IGT. Tehát: GH/IGF-I hiány súlyos betegségeket, defektusokat okozhat Miután azonban egyes normális (esetleg hosszabb) élettartamú egyéneknek ahhoz hasonló mutációja van, mint amelyek egerek élettartamát meghosszabbítják, talán lehetséges az emberi élettartam meghosszabbítása a GH/IGF-I szintek csökkentése révén

22 Longo et Finch, Science 299:1342, 2003 Humán GH/IGF-I rendszer és betegségek III. A GH-t anti-aging hormonként „alkalmazzák”: - GH kezelés fokozza a testtömeget, csökkenti a zsírtömeget alacsony IGF-I szintű éves férfiakban - tartós GH kezelés kedvező hatású GHD-ben A GH anti-aging hatását rövid kezelések során írták le alacsony GH szintű betegeknél Tartós magas GH szint különböző betegségek incidenciáját fokozza: - rágcsálókban a rák, vesebetegség - humán acromegaliában: cardiovascularis betegségek, rák -- egészséges idősek: GH adása elősegíti a diabetes, IGT kifejlődését -- kritikusan beteg személyek: mortalitást, morbiditás rövid távon is fokozza

23 Gyógyszerek 3 új kategóriája lehet képes arra, hogy megelőzze vagy kitolja az öregedés betegségeit (rák, Alzheimer kór, vascularis betegségek); ugyanakkor kevés mellékhatással járnak Törpeséget előidéző mutációt idéznek elő – csökkentik a hypophysis GH produkcióját Gátolják az IGF-I kibocsátást a májból Csökkentik az IGF-I jelátvitelt extra- vagy intracellulárisan hatva Longo et Finch, Science 299:1342, 2003 Öregedés „gyógyszeres kezelése”

24 A kalória megvonás (CR) biomarkerei megjósolhatják az élettartamot/hosszú életet Hím majmok és férfiak: annál tovább élnek, minél alacsonyabb a testhőmérsékletük alacsonyabb az inzulin szintjük magasabb a DHEAS szintjük

25 Biomarkers of caloric restriction may predict longevity Calorie restriction Roth, Science, 2002

26 The endocrine regulation of aging by insulin-like signals. Review Tatar et al, Science 299: , 2003

27 Tatar et al, Science 299:1346, 2003 Folyamatos vonal: aktivációs reprodukciós jelátviteli útvonalak Megtört vonal: gátolt jelátvitel Nyilak: agonisták Bar-ok: antagonisták Piros: inzulin/IGF-I jelátvitel elemei Kék: más hormonok/neuropeptidek ?: hipotetikus/spekulatív elemek

28 Öregedést szabályozó endokrin körforgások modellje rágcsálókban Tatar et al, Science 299:1346, 2003 A környezeti tényezőket és táplálkozást a CNS integrálja, amely aktiválja a reproduktív, pro-aging módot endokrin szignálokon keresztül Ezenfelül a hormonok feedback jelzést és az élettani állapotra vonatkozó információt nyújtanak a CNS/neuroendokrin centrumok részére A táplálékbevitel módosítja a hypothalamusba jutó idegi input-t, hogy elősegítse a hypophysisből az LH, FSH, TSH, GH kibocsátást Az IGF-I, inzulin, gonád- és pajzsmirigy hormonok kombinált hatása elősegíti a növekedést és reprodukciót a az anti-aging mechanizmusok rovására, tehát pro-aging hatásúak

29 Tatar et al Science, 299:1346, 2003 Alternative life-history models coordinated by hormones

30 Hormonok által koordinált alternatív life-history módozatok Reproduktív mód [pro-aging] aktiválódik, ha erre kedvezőek a körülmények: - energia követelmény kielégítésére magas intermedier és centrális anyagcsere - a reprodukcióval interferáló stressz mechanizmusok csillapítódnak Nyugalmi/várakozó/(hibernációs) [alternatív] mód - Reprodukciós rendszer más hormonokkal együtt elősegít egy kitartó, ellenálló, lassan öregedő szomatikus állapotot; megváltoztatja az anyagcserét és stressz válaszkészséget - A szervezet növeli a szomatikus túlélő kapacitást, hogy ellenálljon a „kedvezőtlen” környezetnek mindaddig, amíg a körülmények kedveznek a reprodukciónak Tatar et al Science, 299:1346, 2003

31 A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció? I. Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003 A GH tengely aktivitás csökkenésének lehetséges kedvező hatása: pl. a rák és inzulin rezisztencia csökkent kockázata Paradoxon: - GH-IGF-I hiány v. rezisztencia: élettartam növekszik - GH adás idős korban: öregedés ellenes hatású Mutáns egerek: GH receptor gén-kiütött egerek: csökkent növekedés, felnőtt nagyság. Eg-s egerek felnőtt nagysága és élettartama között is: negatív korreláció. Az összefüggés extrapolálható más fajokra is, pl: házi kutyára, emberre Egér/patkány: kalória megvonás: GH, (kezdetben) IGF-I csökken- csökken a növekedés felnőtt testnagyság, késik az öregedés, hosszabbodik az élettartam

32 A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? II. Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003 GH tengely és rák Egér: Hypopituitaer törpe állat: kémiai carcinogenesisre rezisztensek, spontán tumor kifejlődés késik, ezirányú érzékenységük csökken Ember: különböző tumorokban az IGF-I és magasság egyaránt rizikó faktor. Kérdéses: GH-IGF-I szintek és rák közötti összefüggés: - a tumor növekedés direkt serkentése? - öregedési folyamatot befolyásolja – indirekt módon hat a rák iránti fogékonyságra

33 A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? III. Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003 GH kezelés időskorban redukálja vagy megfordítja az öregedés különböző következményeit: növeli: izomtömeget, csontsűrűséget csökkenti az obesitast Mellékhatások: - arthralgia, carpal-alagút (tunnel) szindróma, - inzulin rezisztencia, diabetes mellitus A GH adás során észlelt izomtömeg-növekedés nem jár együtt izomerő növekedéssel Konklúzió: GH adás időseknek nem igazolt, pontenciálisan veszélyes

34 A GHD az öregedéshez való hasznos adaptáció ? IV. Bartke, Trend Endocrin Met 14:304, 2003 GH tengely és öregedés közötti ellentmondó kapcsolat feloldása? A tengely élettani hatása az élet különböző szakaszaiban eltérő: Növekedés alatt, felnőttkorban: kalória megvonás az élettartamot hosszabbítja Időskor: a rosszabb étvágy fizikális, mentális romláshoz, vezet, tehát nem a kalória bevitel csökkentéséből, hanem a jó táplálkozásból profitálnak

35 Izolált kezeletlen GHD-ban csökken az élettartam Besson et al, JCEM, 88: , 2003 Hypopituitaer törpe egerek és GH-rezisztens gén-kiütött egerek megnövekedett élettartama ellentétben van a klinikai tapasztalatokkal: a hypopituitarismus, GHD cardiovascularis kockázati tényező, amely korai halálozáshoz vezethet PROP-1 gén mutáció esetén - komb. hyp. hormonhiány: élet- tartam hosszú, lehet hosszabb>uazon populáció norm. tagjaié Vizsgálat: 11 kezeletlen öröklődő törpe személy (5 ffi, 6 nő; ok: GH1 gén-deléció) élettartamának, halálának oka összehasonlítása testvéreikkel (11 férfi, 14 nő). Halál oka: nincs különbség. Median élettartam: GHD csoportban szignifikánsan rövidebb ffi: 56 vs. 75 év, p>0.0001; nők 46 vs. 80 év, p> GHD kezelés AO, CO GHD-ben is alapvetően fontos

36 Besson et al, JCEM, 88: , 2003

37

38

39

40


Letölteni ppt "Az öregedés endokrinológiája - Hypophysis Góth Miklós és Korbonits Márta 2004.12.15."

Hasonló előadás


Google Hirdetések