Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az immunrendszert célzó terápiák:  Stimuláció  Szuppresszió  Moduláció.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az immunrendszert célzó terápiák:  Stimuláció  Szuppresszió  Moduláció."— Előadás másolata:

1 Az immunrendszert célzó terápiák:  Stimuláció  Szuppresszió  Moduláció

2 IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon 1) Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis humán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma Mf, T, B, Nk sejtek stimulálása, IL-1 termelés muramyl dipeptid és származékai-kevésbé toxikus Staphylococcus aureus – superantigen - poliklonális Escherichia coli hőlabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns hatás 2) Citokinek: 2) Citokinek:rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták: jelátvitel gátlók szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4 3)Ellenanyagok: 3) Ellenanyagok:pl. ellenanyagok citokinek v. citokin receptorok ellen, más membrán molekula, receptor ellen…..

3 Immunmoduláció alkalmazása: Autoimmun és allergiás betegségekben Okozati kezelés:  Peptid – pl. SLE hez kapcsolódó autoantigénnek megfelelő DNS-mimotóp peptidek, epitóp peptidek  Tolerancia indukció  Patogén (autoreaktív, vagy IgE) ellenanyagtermelés megakadályozása  Citokin hálózat szabályozása  Jelátviteli folyamatok ”  Apoptózis alapú terápiák

4 1. Bakteriális immunmodulátor szerek

5 Escherichia coli hőlabilis toxin (Etx) A alegység: A1 (toxikus), A2 (adaptor) (ADP riboziláció, cAMP,-> PKA  Cl - kiáramlás, H 2 O beáramlás) B alegység (nem toxikus) - adjuváns pentamer gyűrű- stabil nem kovalens kapcsolat nagy affinitás: K D = 7-5 x Receptor: GM1 (membrán raft) Hatás: tolerancia indukció (autoag) adjuváns Immunmoduláció koleratoxin- szerű enterotoxinokkal Nyálkahártyán, vagy szisztémás bejuttatás  hatékony immunogén!

6 Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia indukcióra? Betegségantigénprep immunizálás SRBC SRBC-CtxBp.o. BCGBCG-CtxB p.o. EAE (patkány) MBPMBP-CtxBp.o. (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis - multiple sclerosis modellje) Diabetes insulinins-XCtxBp.o. (NOD egér) ArthritisnoneETXBs.c. DiabetesnoneCTxBi.v., i.p ( mucosa vakcináció) Humán: CTB –nem toxikus, jó adjuváns, kolera elleni vakcináció orális vakcina: inaktivált vibrio cholera +CTB  IgA, memória Nyálkahártyán keresztül tolerancia kiváltása HSP-uveitis-ben (CTB- peptid kunjugátummal)

7 Etx B alegység Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul Poliklonális B aktiváció Proliferáció nélkül Több fehérje szintézisének fokozása: MHCII, B7, CD40, ICAM1, IL2R  TerápiaTerápia: lokális ea termelés TH1 –kapcsolt betegségek, autoimmun betegségek graft kilökődés

8 Gram negatív baktériumok külsősejtfalán – LPS O-antigén: ismétlődő O-poliszaharid (glycan polimer) Immunstimulátor: Lipid A konzervált a különböző baktérium fajok özött Adjuváns hatás -T memória kialakulás IL12, IFN g termelés Mikroba-gazdag környezet  kevesebb asthma Az endotoxin expozició hatása az allergiára és asztmára

9 Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákban Hasonló hatás IFN g termelésre  TH 1 eltolódás, TH 2 citokin termelés visszaszoritása atópiás immunállapot és az ehhez kapcsolt betegségek kialakulásának megelőzése

10 Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben elnyomja az allergiához vezető TH2 választ

11 Fordított összefüggés: mikróbákkal való fertőzöttség illetve az allergia és asthma előfordulása között  a házipornak, állatoknak, pasteurizálatlan tejnek kitett gyerekek között alacsony valószínűséggel fordulnak elő allergiás megbetegedések  Város >>> falu:  Allergia  Gyakori fertőzések gyermekközösségekben (légúti és gyomor-, bélfertőzések)  Higénia? „Hygiene hypothesis”

12

13 DE: DE: az endotoxin kétélű kard, az asztma kiváltásában is szerepe lehet

14 endotoxin Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás, optimális védelem, Cél: minimális károsítás, optimális védelem, a terápia optimatizálása fontos Időzítés, dózis, környezeti ko-faktorok, genetikai tényezők

15 specifikus, nagy affinitás, természetes előfordulás testnedvekben (proteolitikus hasítás v. alternativ splicing) a biol. választ nem aktiválják neutralizálja a ligandum hatását relatív hosszú életidő kevéssé immunogén 2. Citokinek: rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták: IL-1RA jelátvitel gátlók szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4

16 Immunmodulátorhatásalkalmazás, eredmény IFN  természetes immunitás nőanti-tumor válasz nő IFN  „„ IFN  immunválaszképesség nő„ „, fertőzések ellen IL-2aktivált killer sejtekanti-tumor hatás IL-4TH2 válasz nőellenanyag termelés nő IL-10TH1 választ elnyomjasejtes citotoxicitás csökken, autoimmun IL-12TH1 választ erősítisejtes citotoxicitást növeli, anti-tumor Fas(CD95)CD8 citotoxicitás, ligandum szolubilis forma graft timuszban deléciókilökődést, autoimmunitást gátol TGF  sebgyógyulást segíti, specifikus immunválaszt csökkenti gyulladásgátló IL-1RAIL-1R kötődését gátoljaszeptikus sokk megelőzése, allergiás reakciók GM-CSF FVS termelés nőneutropénia Citokinek:

17 Az anti-TNF-  terápia gyulladásgátló hatása rheumatoid arthritis-ben Anti-TNF hatásmechanizmusa RA-ban: Gátolja a citokin/ chemokin produkciót Csökkenti az angiogenezist Gátolja a leukocyta inváziót Gátolja a matrix metalloproteinázokat

18 3). Ellenanyagok által közvetített terápiák:  Kórokozó eltávolítása –hiperimmun szérummal (passzív immunizálás) (veszettség, hepatitis B, CMV, RSV, varicella/zoster)  Fertőzés megelőzés : RSV (respiratory syncytial virus)  Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz  Funkció gátlása: pl. véralvadás gátlása  Sejtek eltávolítása: pl. anti-CD20  CD20+ B sejtek depléciója  Targeting  célzott terápia

19 Ellenanyagok célpontjai lehetnek:  Sejtfelszíni receptorok  Citokinek és receptoraik: Graft versus host betegség (GVH) Malignus tumor Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI) Gyulladás Vérlemezke aggregáció Az ellenanyagok alkalmazási területei: Betegség kimutatása: malignus sejtek kimutatása-metastasis Prognózis - membrán markerek expressziója alapján Hiperimmun ellenanyagok: intramuscularis, intravénás alkalmazás Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen (IVIG) – Fc  R-től függő hatás Helyettesítés : immunhiányos állapotok, autoimmun betegségek

20 Poliklonális ellenanyagok: Nem ag specifikus immunszuppresszió Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: sejtes immunválasz elnyomása:  anti-timocita szérum, anti-timocita globulin: T sejtes választ gátolja  anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin Limfopénia – graft (beültetetett szerv) kilökődés ellen, GVH ellen Problémák: standardizáció, nem szelektív a T sejtekre idegen fehérje –immunválasz (szérum betegség) ezért:

21 Monoklonális ellenanyagok:  Homogén  Szelektivitás  Humanizált ellenanyagok – nincs ellenük immunválasz Graft kilökődés elkerülésére: anti CD3: T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására, funkció kiesés - de aktiválhat is! APC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek-  immunszuppresszió LFA-1 CD28 IL-2 R APC T sejt CD4 vagy CD8 TCR CD3 MHC II MHC I ICAM-1 B7 CD40 CD40L Nem mitogén anti-CD3 Ko-stimuláció gátlás: CTLA4-Fc Tsejt depléció: anti-CD52 (Campath) Antigén specifikus gátlás: ag / peptid CD28 szuperagonista -Treg nő („cytokin storm” Ember  állatmodell) TNFa gátlás Citokin-citokin-R gátlás gyulladásgátlók

22 Nature Reviews Cancer 2; (2002); doi: /nrc903 LIGAND-TARGETED THERAPEUTICS IN ANTICANCER THERAPY < previous next >

23 B sejt receptorok, szerepük a sejt szaporodásban és aktivációban: potenciális terápiás lehetőségek fehérjeváltozás CD19 CD22 Bcl-2 Fas mutation BAFF Lyn mutation SHP-1 Autoimmun fenotípus Benlista (belimumab)

24 Cél:  maximális specifitás: targeting neutralizáció szignalizáció  minimális immunogenitás: humanizált/humán ellenanyagok  optimális effektor funkció: tervezett ellenanyagok: effektor funkciók tervezése: ADCC - FcR CDC - C1q kötés, komplement aktiválás fagocitózis – FcR, CR féléletidő - Fcn Monoklonális ellenanyagok: Depletáló ellenanyagok B-sejteken kifejeződő molekulák ellen (CD20, CD22, and CD52). A B sejtek túléléséhez és aktivációjához szükséges faktorok és jelpályák gátlása (CD40/CD40L és BLyS/BR3 jelpálya)

25 Autoimmun betegségekben alkalmazott monoklonális ellenanyag terápiák

26 Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecserélése Plazmaferezis: plazma ~50 %-át távolítják el (IgG 20 %, IgM ~50 %) Immunkomplexek eltávolítása a keringésből: autoimmun betegségek: szövet-specifikus IgG termelés: pl. Goodpasture’s szindróma: tüdő, vese (ea glomerólusok bazális membránja ellen) myasthenia gravis (anti-acetilkolinreceptor) Ellenanyag túltermelés: Waldenström makroglobulinémia –IgM hideg agglutinin hemolitikus anémia -IgM

27 Neuroimmunológiai betegségek: demyelinizáció-val járó betegségek - komplement hatás gátlása MS (?) Primer immunodeficiencia: immunhiány: Ig < 400 mg/dl --pótlás Idiopátiás trombocitopénia purpura: vérlemezke kevés- IVIG gátolja a fagocitózist CLL: bakteriális infekciók ellen hat Fertőző betegségek, toxikus sokk ( /ÉV) –szepszis neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális ea, fagocitózist stimuláló Kawasaki betegség: krónikus vasculitis- IVIG - neutralizáló hatás, koronária tágulatot megelőzi IVIG alkalmazása -példák Intravénás Ig terápia, (IVIG) Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás

28 HIV- poliklonálisan aktivált B sejtek –– magas auto-ellenanyag szint Specifikus ellenanyagok nem képződhetnek - IVIG ezt gátolja B sejten Parvovirus : DNS virus, eritroid prekurzorokat támadja meg -> lízis, anémia, retikulocitopénia Szervátültetés: allo-antitest szuppresszió Neonatális alloimmun trombocitopénia, Immun trombocitopénia IVIG alkalmazás folyt.

29 α2,6 sziálsavat tartalmazó IVIG gyulladásgátló hatása - modell α2,6 sziálsavat felismerő receptor: SIGN-R, emberben:DC-SIGN-dendritikus sejteken gyulladásgátló mediátorok Anthony and Ravetch, J CLin Immunol suppl. S9-S14

30

31 IMMUNSZUPPRESSZIÓ Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére:- Allergia - Autoimmun betegségek - Szervátültetés: kilökődés, GVH cél Antigén specifikus immunszuppresszió – szelektív tolerancia - cél a, Antigén-specifikus (pl. oralis tolerancia) b, Nem antigén specifikus corticosteroidok CY-A, FK 506, Rapamycin, Sugárzás citosztatikumok

32 Antigénre nem specifikus immunszuppresszió: Kortikoszteroidok Gyulladási reakciók gátlása - immunválasz gátlás Mechanizmus: glukokortikoszteroid - hormon receptorokon keresztül Természetben előforduló 21 C atomos szteroid hormon: kortikoszteroid- >a koleszterin metabolizmus terméke 90 % fehérjéhez kötött in vivo –kortikoszteroid kötő globulinhoz kötve >>5-8% albumin –hoz; lebomlás ellen Lebontás helye: máj, 4-5 kötés, keton csoport hidrolízise, konjugálódás: glukuronid, szulfát, 95%- át vese kiválasztja 1948: hidrokortizon (Reumatoid artitisz)

33 O OH OO O O Kortizon Prednizon (4x hatásosabb mint kortizol!) kortizol prednizolon szintetikus termékek: Szerkezete: CH 2 OH C=O OH CH 2 OH C=O OH CH 2 OH C=O OH CH 2 OH C=O OH

34 szteroid receptor HSP-90 sejtmag citoplazma sejtmag sejtmembrán Szteroid hormonok hatásmechanizmusa szabályozó gén elem transzkripció mRNS transzláció fehérje citoplazma

35  leukociták cirkulációja neutrofil granulociták száma átmenetileg nő ( 6 h) más sejtek száma csökken (limfociták, eozonofil, bazofil, monocita)  sejtfunkció megváltoztatása : enzim felszabadulás-nem lizoszomális  citokin felszabadulás: IL1, IL-2, TNF, IL-6  limfociták aktiválhatósága, APC funkció  fagocitózis   gyulladás elleni hatás: gyulladás kialakulásában szerepet játszó sejtek funkciója  metabolikus hatás: lebomlást elősegíti, lipid, fehérje, szénhidrát, nukleinsav   toxicitás Hatás: A gének 1%-ának expresszióját szabályozhatja

36 4,000- 2, ,000- Neutrofil granulociták Limfociták Eozinofilok Monocyták Bazofilok 6 h 12 h 24 h Sejt/mm 3 A glukokortikoidok hatása a sejtszámra A változás átmeneti. Neutrofil: fokozott termelés a csontvelőben, + csökkent migráció Limfocita: T> B számuk csökken, CD4> CD8 Monocitopénia: gyulladásgátló hatás, baktericid aktivitás, fagocitózis, migráció, FCR C3R szám csökken

37 A kortikoszteroid terápia gyulladásgátló hatása Számos gén aktivitását regulálják AktivitásEffektus IL-1, TNF, GM-CSF, IL-3, IL-4. IL-5, IL-8 Gyulladás (citokinek által közvetített NOSNO Foszfolipáz A2 Ciklooxigenáz2 Lipokortin Prosztaglandinek, leukotrienek Adhéziós molekulákCsökkent migráció Endonukleázok indukciójaApoptózis indukció (limfociták, eozinofilok)

38 Kortikoszteroidok immunszuppresszív hatásának mechanizmusa Megnövekedett transzkripció és fehérjeszintézis NF-  B IBIB Citokin gén transzkripció X kortikoszteroidok I  B  gén

39 400 BC fűzfa (Salix alba)- Hippokratesz aszpirin fűzfa (Salix alba)- Hippokratesz Szintetikus előállítás : XIX sz., ma USA –15x10 6 kg / év Hatásmechanizmus: ciklooxigenáz gátlás  prosztaglandin termelés gátlása enzim aktív hely: szerin acetilálása (irreverzibilis) enzim aktív hely: szerin acetilálása (irreverzibilis) arachidonsav kötődés gátlása (reverzibilis) arachidonsav kötődés gátlása (reverzibilis) Nem szteroid természetű gyulladásgátlók

40 Hatásmechanizmus: Foszfolipid - sejtmembrán foszfolipáz A2 arachidonsav15 HEPTE lipoxin ciklooxigenáz 15 lipoxigenáz vazodilatáció, PGH 2 5 lipoxigenázLTB4 antagonizmus + FLAP TBX PGI PGE5 HPETE vazodilatáció5lipoxigenáz trombocita LTA 2 LTA 4 szintáz aggregáció LTC 4 szintázLTB 4 LTC 4 transzpeptidázsimaizom kontrakció PMN kemotaxis LTD 4 érfal permeabilitás PMN aktiválódás dipeptidázcitokin termelés T sejt ” LTE 4 érfal permeabilitás aszpirin

41 Génátírás nem aktiválódik Génátírás aktiválása Génátírás nem aktiválódik T sejt aktiválódás NF-ATn szintézis, [Ca 2+ ] A [ Ca 2+ ] aktiválja a calcineurint, az NF-ATc-t aktiváló foszfatázt, Az aktivált NF-ATc bejut a magba és hozzákötődik az NF-ATn-hez, kialakul az aktív transzkripciós faktor, az NF-AT ciklosporin (CsA) és az FK506 A ciklosporin (CsA) és az FK506 immunszuppresszív szerek a citoplazmában hatnak. Különböző célmolekulákhoz kötődnek: a ciklofilinhez (CyP), ill. az FK-kötő fehérjéhez (FKBP Különböző célmolekulákhoz kötődnek: a ciklofilinhez (CyP), ill. az FK-kötő fehérjéhez (FKBP) A CsA-CyP és a FK506-FKBP komplexek kötődnek a calcineurinhoz, megakadályozva [Ca 2+ ] általi aktivációját, ezáltal gátolják az NF-Atc aktiválódását

42 A ciklosporin A és a takrolimusz immunológiai hatásai T sejtek: Erős, szelektív, CD4+T helper sejt ellenes immunszuppresszív hatás IL-2, IL-3, IL-4 GMCSF, TNF  CSÖKKENT EXPRESSZIÓ CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS CSÖKKENT APOPTÓZIS (AICD) B sejtek: CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ A T SEJTES SEGÍTSÉG HIÁNYA MIATT, CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ ANTI-Ig KERESZTKÖTÉSRE, CSÖKKENT APOPTÓZIS Granulociták: CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS (szerin eszteráz tartalmú granulumok) Rapamycin: FK506-hoz hasonló, CD28 jelátvitelt gátol., nem Ca2+ függő

43 Citotoxikus szerek: Az osztódó sejteket pusztítják el -DNS szintézis fázisában ( azatioprin, metotrexát), vagy -minden fázisban (ciklofoszfamid) Specifitás? Sejtciklusra nem specifikus (UV, besugárzás) S-fázis- specifikus (azatioprin, metotrexát)) Sejtciklus-specifikus (ciklofoszfamid, klorambucil) % ellenanyagtermelő sejt 24 órával az antigén előtt adva 24 órával az antigén után adva dózis Különböző immunszuppresszív szerek hatása az ellenanyagtermelő sejtek számára

44 Citotoxikus immunszuppresszív szerek szerkezete és metabolizmusa Purin bioszintézist gátolja DNS alkilező szer, nem stabil (DNS szintézis fázisa) (Minden fázisban) The structure and metabolism of the cytotoxic immunosuppressive drugs azathioprine and cyclophosphamide. Azathioprine was developed as a modification of the anti-cancer drug 6-mercaptopurine; by blocking the reactive thiol group, the metabolism of this drug is slowed down. It is slowly converted in vivo to 6-mercaptopurine, which is then metabolized to 6-thio-inosinic acid, which blocks the pathway of purine bio-synthesis. Cyclopho-sphamide was similarly developed as a stable pro-drug, which is activated enzymatically in the body to phosphoramide mustard, a powerful and unstable DNA-alkylating agent.

45 A ciklofoszfamid hatása a limfocitákra: elsősorban a DNS szálak keresztkötése B sejtek általában lassabban regenerálódnak a hatás kifejezettebb mint T sejteken

46 Rh negatív terhes anyák megelőző anti-D IgG terápiája: Antigén specifikus immunszuppresszió

47 Myelin bázikus protein (MBP) Inzulin Kollagén II-IV Lokális mucosa immunrendszerre kifejtett hatás (Th2 aktiváció, TGF ß termelődés serkentése) Receptor-ligand kötések (CD28-B7, CD40-gp39) gátlása ORALIS TOLERANCIA INDUKCIÓ

48 Az orálisan adagolt antigén megvédhet autoimmun betegségekkel szemben. Experimental allergic encephalomyelitis= EAE

49 Szignál-terápia – szelektivitás? (pl. tirozin kináz gátló szerek, JAK gátló PI3-K  gátlók….) Halál receptor Túlélés- receptor


Letölteni ppt "Az immunrendszert célzó terápiák:  Stimuláció  Szuppresszió  Moduláció."

Hasonló előadás


Google Hirdetések