Gyógyszerkutatás-fejlesztés

Az előadások a következő témára: "Gyógyszerkutatás-fejlesztés"— Előadás másolata:

1 Gyógyszerkutatás-fejlesztés
Prof. Dr. Borvendég János

2 A gyógyszerkutatás-fejlesztés alakulása:
 élettani vizsgálatok (egyetemi int.) gyógyszertári/galénusi farmakológiai vizsgálatok laboratóriumok (egyetemi int.) festékgyárak Gyógyszeripar - Növényi kivonatok - Szervkivonatok - Szintetikus gyógyszerek

3 Magyarországi gyógyszergyárak:
1902. Richter Gedeon (Kőbányai Gyógyszerárúgyár) 1910. Chinoin (Sanofi) 1912. Wander/EGYT//EGIS (Servier) 1927. Alkaloida/ICN 1950. Biogal (Teva)

4 1990 -  biokémiai kutatás  rekombináns
 szubcelluláris farmakológia technológia  bioinformatika  speciális reagenseket  genom kutatás kiteket előállító ipar „discovery industry” biotechnológiai ipar

5 Vezető biotechnológiai gyógyszergyárak:
Amgen Biogen Genentech Genzyme medImmun Immunex

6 A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei:
Malignus betegségek Degeneratív betegségek Krónikus gyulladással járó betegségek Cardiovasculáris betegségek CNS (központi idegrendszer) betegségei Fertőző betegségek

7 Kívánalmak az új gyógyszerekkel szemben:
klinikai hatékonyság (specifikus, szelektív) elfogadható toxicitás mutagén: , teratogén:  idiosyncrasiás reakció:  kémiai stabilitás oldhatóság megfelelő íz hozzáférhetőség elfogadható ár szabadalomképesség

8 A gyógyszerkutatás lehetséges „taktikája”:
Megfelelő (új) gyógyszer-target keresése, kijelölése A target jellemzése: - a receptor struktúrája (polimorfizmus) - szerepe a szignál továbbításban, - biológiai funkciója (fiziológiás és patológiás körülmények között) - a kiváltott biológiai hatás regulációja Ismert (ha van), vagy módosított molekulák és természetes anyagok, peptidek, nukleinsavak, más organikus molekulák receptor kötésének, illetve a bekövetkező biológiai hatásának szűrővizsgálata Biotechnológiai eljárások alkalmazása új peptidek, proteinek előállítására.

9 Új technológiák hatása a gyógyszerkutatásra:
Mikrobiológia: 1929. Penicillin felfedezése (A. Fleming) 1938. Penicillin izolálása (E. Chain, H. Flory) 40-es évek : nagyüzemű gyártása -*- Mikrobiológiai laboratóriumok létesítése a nagy gyógyszergyárakban Számos új antibiotikum felfedezése: streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycin tetraciklin, erythromycin, további -lactám antibiotikumok, stb. Nem antibakteriális hatású termékek: statinok (HMGA-Co reduktáz gátlók) cyclosporin A

10 Véletlen? Szerencse? Éles klinikus szem?
Ipari festékek sulfanilamid (sulfonamid aktív metabolitja) Prontosil antibiotikum húgyhajtó/vérnyomáscsökkentő sulfathiazole acetazolamid sulfapiridin hydrochlorotiazid stb furosemid antidiabeticum tolbutamid glibenclamid glibornurid, stb

11 Molekuláris biológia hatása a gyógyszergyártásra:
terápiásan értékes fehérjék klónozása gene-expressziós technika (rekombináns proteinek) monoclonális ellenanyagok - állatban termelt - chimer - humanizált -*- biológiai gyógyszerek: 2003. az új gyógyszerek: 26,4 % 2020. az új gyógyszerek 50 %

12 Gyógyszerek molekuláris targetje:
celluláris receptor 45 % enzimek % hormonok/faktorok 11 % ion csatornák % DNS % nukleáris receptorok 2 % ismeretlen %

13 „Target”: betegséggel kapcsolatos:
Pl: leptin / leptin receptor – elhízás LDL receptor – atherosclerosis complement receptror – gyulladás IL-4 – allergiás betegségek TNF - gyulladásos betegségek Validálás: (szintek) dózisfüggő változás phenotipikus változás betegség tüneteinek változása „Gond”: polymorfizmus/allelek jelenléte

14 „Target” identifikálás:
genom kutatás DNA sequenálás „cell-based assay” „automatizált high-throughput screening” (HTS)

15 Receptor mint „target” (specifikus szignált generál)
Receptorhoz kötődő ligand: - stimulál (antagonista) - gátol (agonista) muszkarin receptor(M1, M2, M3..) atropin/cholinerg adrenerg receptor (, 1, 2) blokkolók/stimulánsok dopaminerg receptor (D1, D2, D3, D4) - ” - / - „ -(antipsychotikumok) serotonin receptor (antidepresszánsok) benzodiazepin receptor (nyugtatók) H1 receptor (antiallergiás szerek) H2 receptor (gyomorsav szekréciót gátlók) monoclonális antitestek (tumor gátlók)

16 A genom/genetikai kutatás jelentősége:
gyógyszerek támadáspontjának kiválasztása „gen”-szinten a humán genom sequenálás; solubilis, biológiailag aktív fehérjék izolálása, recombináns proteinek előállítása betegséget hordozó allelek identifikálása (magas vérnyomás, diabetes mellitus, osteoporosis, rák) személyre szabott terápia biztosítása

17 A gyógyszerfejlesztés kronológiája
évek: célbetegség / th. teória /pénz vizsgáló módszerek, molekuláris biológia  a vezető molekula kiválasztása farm./tox./kinetika / szabadalom I ./II./III. fázisú klinika hatósági értékelés forgalmazás (IV. fázisú klinika) szabadalom lejár / generikus készítmény

18 A klinikai farmakológia célja:
a legmegfelelőbb gyógyszer alkalmazása, a kezelésre legalkalmasabb betegekben, optimális dózisban, elfogadható áron.

19 Project team: a betegség patogenezise, patológiája
van-e hatásos terápia? betegpopuláció nagysága (fizetőképes kereslet) a gyógyszeres terápia fejlesztésének lehetőségei

20 A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai:
Preklinika farmakológia ártalmatlansági vizsgálatok állatkísérletes kinetikai és metabolizmus vizsgálatok

21 A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai:
Farmakológiai vizsgálat: fő hatás: - in vitro - in vivo - dózis-hatás összefüggés - hatástartam - hatásmechanizmus egyéb farmakológiai hatások

22 A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: (folyt.)
Ártalmatlansági/gyógyszerbiztonsági vizsgálat: Toxikológia: - akut (egyszeri dózis) - szubakut (ismételt dózis) - krónikus Mutagenitás Cancerogenitás Szaporodás-biológiai vizsgálatok (fertilitás, teratológia, magzatkárosító hatás) egyéb

23 A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: (folyt.)
Klinikai vizsgálat I. fázis vizsgálat: tolerancia kinetika farmakodinámia II. fázis (exploratív vizsgálat) farmakológiai hatás igazolása (indikáció) dózis-hatás vizsgálat terápiás dózistartomány megállapítása mellékhatások megfigyelése

24 Klinikai vizsgálatok (folyt.)
III. fázis (confirmatív vizsgálat): nagyobb számú betegek bevonása különleges betegcsoporton történő vizsgálatok interakciós vizsgálatok Törzskönyvezés/gyógyszerré minősítés IV. fázis (post-marketing vizsgálat) mellékhatások, gyógyszerinterakció további megfigyelése az indikáció pontosítása

25 Gyógyszertörzskönyvezés lehetséges útjai az Európai Unióban:
centrális kölcsönös elismerésen alapuló (MRP) decentralizált eljárás (DC) nemzeti eljárás

26 „Fiaim csak szeressétek egymást” Szt. János …. után B. János
Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, Regulátor „Fiaim csak szeressétek egymást” Szt. János …. után B. János Köszönöm a figyelmüket!