Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis."— Előadás másolata:

1 IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis humán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma Mf, T, B, Nk sejtek stimulálása, IL-1 termelés muramyl dipeptid és származékai-kevésbé toxikus Staphylococcus aureus – superantigen - poliklonális Escherichia coli hőlabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns hatás Citokinek: Citokinek:rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták: jelátvitel gátlók szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4 specifikus, nagy affinitás természetes előfordulás testnedvekben (proteolitikus hasítás v. alternativ splicing) a biol választ nem aktiválják neutralizálja a ligandum hatását relatív hosszú életidő kevéssé immunogén Ellenanyagok: Ellenanyagok:pl. ellenanyagok citokinek v. citokin receptorok ellen, más membrán molekula, receptor ellen…..

2 Stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek szisztémás és helyi hatása IL-1 IL-6 IL-8 IL-2 TNFa IL- 12 ly aktiválás kemotaxis IFN g ea termelés proliferáció CD8 válasz

3 Immunmodulátorhatásalkalmazás, eredmény IFN  természetes immunitás nőanti-tumor IFN  „„ IFN  immunválaszképesség nő„ „, fertőzések ellen IL-2aktivált killer sejtekanti-tumor IL-4TH2 válasz nőellenanyag termelés nő IL-10TH1 választ elnyomjasejtes citotoxicitás csökken, autoimmun IL-12TH1 választ erősítisejtes citotoxicitást növeli, anti-tumor Fas(CD95)CD8 citotoxictás, ligandum szolubilis forma graft timuszban deléciókilökődést, autoimmunitást gátol TGF  sebgyógyulást segíti, specifikus immunválaszt csökkenti gyulladásgátló IL-1RAIL-1R kötődését gátoljaszeptikus sokk megelőzése, allergiás reakciók GM-CSF FVS termelés nőneutropénia

4 Escherichia coli hőlabilis toxin (Etx) A alegység: A1 (toxikus), A2 (adaptor) (ADP riboziláció, cAMP,-> PKA  Cl - kiáramlás, H 2 O beáramlás) B alegység (nem toxikus) - adjuváns pentamer gyűrű- stabil nem kovalens kapcsolat nagy affinitás: K D = 7-5 x Receptor: GM1 (membrán raft) Hatás: tolerancia indukció (autoag) adjuváns Immunmoduláció koleratoxin- szerű enterotoxinokkal Nyálkahártyán, vagy szisztémás bejuttatás  hatékony immunogén!

5 Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia indukcióra? Betegségantigénprep immunizálás SRBC SRBC-CtxBp.o. BCGBCG-CtxB p.o. EAE (patkány) MBPMBP-CtxBp.o. Diabetes insulinins-XCtxBp.o. (NOD egér) ArthritisnoneETXBs.c. DiabetesnoneCTxBi.v., i.p ( mucosa vakcináció) B sejtek: Poliklonális aktiváció, proliferáció nélkül, fehérjék megjelenésének fokozása, MHCII, B7 CD40 T sejtek : CD4 citokin profil megváltoztatása. MF: CD25 nő.

6 Etx B alegység Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul Poliklonális B aktiváció Proliferáció nélkül Több fehérje szintézisének fokozása: MHCII, B7, CD40, ICAM1, IL2R  TerápiaTerápia: lokális ea termelés TH1 –kapcsolt betegségek, autoimmun betegségek, graft kilökődés GM1 receptor szerepe

7 Gram negatív baktériumok külsősejtfalán – LPS Immunstimulátor: konzervált a különböző baktérium fajok özött Adjuváns hatás -T memória kialakulás IL12, IFN g termelés Mikroba-gazdag környezet -> kevesebb asthma Az endotoxin expozició hatása az allergiára és asztmára

8 Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákban Hasonló hatás IFN g termelésre -- TH 1 eltolódás, TH 2 citokin termelés visszaszoritása atópiás immunállapot és az ehhez kapcsolt betegségek kialakulásának megelőzése

9 Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben elnyomja az allergiához vezető TH2 választ

10 Összefüggés: a házipor, állatok, pasteurizálatlan tej –nek kitett gyerekek alcsony valószínűséggel előforduló allergiás megbetegedések között Város > falu Gyakori fertőzések gyermekközösségekben Higénia

11 Endotoxin hatására módosított TH1 válasz- IL-10, IFN  termelés,+ IL-12-> Hatékony védelem az allergia, asthma ellen

12 DE: DE: az endotoxin kétélű kard, az asztma kiváltásában is szerepe lehet

13 endotoxin Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás, optimális védelem

14 További vizsgálatok szükségesek: van-e közvetlen összefüggés az endotoxin hatás és az allergia kevésbé gyakori előfordulása között Lehet marker más mikrobiális, környezeti hatásra Ismeretlen a genetikai háttér-endotoxin szenzitív egyének Mikrobiális terápia klinikai kipróbálás alatt: -> A terápia optimatizálása fontos

15 Ellenanyagok által irányított terápiák:  Kórokozó eltávolítása - Hiperimmun szérum (veszettség, hepatitisB, CMV, RSV, varicella/zoster)  Fertőzés megelőzés : RSV (respiratory syncytial virus)  Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz  Funkció gátlása: pl. véralvadás gátlása  Sejtek eltávolítása: pl. anti-CD20- B sejtek  Targeting

16 Ellenanyagok célpontjai lehetnek:  Sejtfelszíni receptorok  Citokinek és receptoraik Graft versus host betegség (GVH) Malignus tumor Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI) Gyulladás Vérlemezke aggregáció Az ellenanyag terápia alkalmazási területei: Betegség kimutatása: malignus sejtek kimutatása-metastasis Prognózis - membrán markerek expressziója alapján Hiperimmun ellenanyagok: intramuscularis, intravénás Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen (IVIG) – Fc  R-től függő hatás Helyettesítés : immunhiányos állapotok,autoimmun betegségek ( RA, neutropenia, trombocitopénia)

17 Poliklonális ellenanyagok: Nem ag specifikus immunszuppresszió Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: sejtes immunválasz elnyomása:  anti-timocita szérum, anti-timocita globulin: T sejtes választ gátolja  anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin Limfopénia (?)- graft kilökődés ellen, GVH ellen Problémák: standardizáció, nem szelektív a T sejtekre idegen fehérje –immunválasz (szérum betegség) ezért:

18 Monoklonális ellenanyagok: Homogén Szelektivitás Humanizált ellenanyagok – nincs immunválasz Graft kilökődés elkerülésére anti CD3: T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására, funkció kiesés - aktiválhat is APC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek-  immunszuppresszió APC T sejt CD4 vagy CD8 TCR CD3 LFA-1 CD28 IL-2 R MHC II MHC I ICAM-1 B7

19 Okt3 (CD3) : limfopénia, mechanizmuns nem tisztázott Ujra megjelenő sejtek funkciója gátolt Human anti-egér IgG1 termelést vált ki Aktiválhatja a T sejteket ! -  Citokin felszabadulás, gyulladás – +corticosteroid Immunszuppresszió, limfoproliferatív betegségek megjelenése MHCII, CD4- elleni antitestek - gátló hatás LFA-1, ICAM-1 – sikeresen alkalmazták CD28, B7: fúziós fehérje: B7 humanizált fragment + humán Fc IL-2R Jelölt ellenanyagok: radioaktiv, toxin etc.

20 MHC II specifikus ellenanyag gátolja a kisérletes autoimmun encephalomyelitist In mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), macrophages process myelin basic protein (MBP) and present MBP peptides to T H 1 lymphocytes in conjunction with co-stimulatory signals. Activated T H 1 cells secrete cytokines, which activate macrophages. The activated macrophages can, in turn, injure the oligodendrocytes. Antibodies against MHC class II molecules block this process by blocking the interaction between T H 1 cells and antigen-presenting macrophages

21 Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecserélése Plazmaferezis: plazma ~50 %-át távolítják el (IgG 20 %, IgM ~50 %) Immunkomplexek eltávolítása a keringésből: autoimmun betegségek: szövet-specifikus IgG termelés: pl. Goodpasture’s szindróma: tüdő, vese (ea glomerólusok bazális membránja ellen) myasthenia gravis (anti-acetilkolinreceptor) Ellenanyag túltermelés: Waldenström makroglobulinémia –IgM hideg agglutinin hemolitikus anémia -IgM

22 Intravénás Ig terápia, (IVIG) Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás IVIG: ellenanyag hiányos állapotok: specifitás, diverzitás Idiopátiás trombocitopénia purpura: Gyermek HIV Kawasaki szindróma -egyedüli hatékony terápia! Dermatomiositis Guillain- Barré szindróma Multifocal neuropátia Asthma MS Myasthenia gravis Toxic shock

23 IVIG hatásmechanizmusa: FcR blokkolás, FcR expresszió változás Idiotípus-anti-idiotípus kölcsönhatások, auto-antitest képződés gátlása Szuperantigén vagy toxin semlegesítése T sejt szubpopulációk megváltoztatása Szolubilis molekulák( CD4, CD8, HLA I, II) receptorok jelenléte Komplement rendszer membránkárosító komplexe képzősésének gátlása Citokin termelés csökkentése- citokin profil megváltozik Dózistól függő hatás

24 Neurioimmunológiai betegségek: demyelinizáció-val járó betegségek - komplement hatás gátlása MS (?) Primer immunodeficiencia: immunhiány: Ig < 400 mg/dl --pótlás Idiopátiás trombocitopénia purpura: vérlemezke kevés- IVIG gátolja a fagocitózist CLL: bakteriális infekciók ellen hat Fertőző betegségek, toxikus sokk ( /ÉV) –szepszis neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális ea, fagocitózist stimuláló Kawasaki betegség: krónikus vasculitis- IVIG - neutralizáló hatás, koronária tágulatot megelőzi IVIG alkalmazása

25 HIV- aktivált B sejtek – poliklonális – magas auto ellenanyag szint Specifikus ellenanyagok nem képződhetnek - IVIG ezt gátolja B sejten Parvovirus : DNS virus, eritroid prekurzorokat támadja meg -> lízis, anémia, retikulocitopénia Szervátültetés: allo-antitest szuppresszió Antifoszfolipid szindróma: APS Neonatális alloimmun trombocitopénia, Immun trombocitopénia

26 IVIG-ben kimutatható ellenanyagok: Ig idiotípus CD4. CD5 TCR, MHC I, MHCII Fas (CD95) -apoptózis indukció CD40 HSP IL-1 a INF a, TNFa, IL-6, GM-CSF IL-4 Receptor


Letölteni ppt "IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis."

Hasonló előadás


Google Hirdetések