Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A a Aktivált T-sejt érett naív T-sejt Memória T-sejt T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN Ag CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A a Aktivált T-sejt érett naív T-sejt Memória T-sejt T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN Ag CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC."— Előadás másolata:

1 a a Aktivált T-sejt érett naív T-sejt Memória T-sejt T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN Ag CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC

2 A POZITÍV ÉS NEGATÍV SZELEKCIÓ EGYENSÚLYI SZEREPE A HOZZÁFÉRHETŐ T LIMFOCITA KÉSZLET KIALAKÍTÁSÁBAN Homozigóta szülők Heterozigóta gyerek A különböző MHC molekulák száma Pozitív szelekció aránya A NEGATÍV SZELEKCIÓ ARÁNYA NŐ AZ MHC SZÁMMAL A T-LIMFOCITA KÉSZLET SZŰKÜL – SPECIFICITÁS NŐ POTENCIÁLIS T-LIMFOCITA KÉSZLET HOZZÁFÉRHETŐ T-LIMFOCITA KÉSZLET 10 15

3 A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben

4 KOSTIMULÁCIÓ

5 Az EGY, KETTŐ és a DANGER szignál hipotézis 1959 saját-nem saját Idegen strukturák = Antigének 1969 B-sejtek T-helper aktiváció hiányában elpusztulnak 1975 T-helper sejtek Ag hatására elpusztulnak ha nincs kostimulációs szignál (APC) Matzinger, P. Science, (2002) 1989 APC csak akkor stimulál ha előzőleg a PRR-által aktiválódik 1994 DANGER MODEL Az APC-t belső veszély szignálok aktiválják, melyek szöveti nekróziskor szabadulnak fel STRANGER DANGER

6 Veszély hipotézis és kostimuláció Fuchs & Matzinger 1995 A T-LIMFOCITA FUNKCIÓK ÉS A SAJÁTTAL SZEMBENI TOLERANCIA A KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK KIFEJEZŐDÉSÉNEK HELYÉTŐL ÉS IDŐPONTJÁTÓL FÜGG Apoptotikus sejthalál APC Nincs veszély Saját antigéneket kifejező sejt Ártalmatlan jelek nem aktiválják az APC-ket, így nincs immunválasz

7 A veszély hipotézis APC Nekrotikus sejthalál Pl. szöveti károsodás, vírusfertőzés Patogén felismerés VESZÉLY A veszély jelet érzékelő APC-ek kostimulátor molekulákat fejeznek ki és aktiválják a T sejteket aktiválnak

8 Adheziós molekulák szerepe a T-sejt - dendritikus sejt kölcsönhatásban Kezdeti kölcsönhatás A. Az átmeneti kölcsönhatást an antigén megkötése stabilizálja B. FOLYAMATOSAN LÉTREJÖN

9 CD4 CD28 B7 Antigént nem prezentáló APC CD4 CD28 nem aktivált APC T-sejt aktiválódás A T SEJTEK CSAK KÉT JEL HATÁSÁRA AKTIVÁLÓDNAK Aktivált APC CD28 CD4 B7 2 1 Ag specifikus T-sejt anergia 1 Ag specifikus Nincs hatás 2 ANTIGÉN SPECIFIKUS AKTIVÁCIÓ, ANERGIA VAGY NEGLEKCIÓ

10 IL-2 IL-2R  1 Antigén Epitél sejt Naive T sejt Csak 1. jel Anergia A T sejt nem képes IL-2 termelésre és ezért nincs proliferáció és klonális osztódás Az immunszuppresszív szerektől eltérően nem minden, csak az antigén-specifikus T-sejtek válaszképtelensége következik be Nem hivatásos APC által prezentált saját peptid

11 A segítő T-limfocitákat az aktivált APC-ek stimulálják APC Th Signal 1 antigén & antigén receptor Signal 2 B7 CSALÁD (CD80 & CD86)CD28 AKTIVÁCIÓ A hivatásos antigén prezentáló sejtek (dendritikus sejt, makrofág, B-sejt) aktiváció hatására kostimuláló molekulákat fejeznek ki. A szöveti sejtek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat

12 APC B7 CD28 APC CD40 APC A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD40L B7 AKTIVÁCIÓ

13 α β γ IL-2 CITOSZKELETON Génátírás Proliferáció A NAGY AFFINITÁSÚ IL-2 RECEPTOR SZERKEZETE, MŰKÖDÉSE

14 Affinitás alacsony közepes magas közepes nincs jel nincs jel jelátvitel jelátvitel ααβαβγ βγ αβ γ αβ γγγγ AZ IL-2 RECEPTOR CSALÁD IL-2R IL-15RI IL-7R IL-9R IL-4RI Kis affinitásúNagy affinitású

15 adhézió kostimuláció felismerés A T SEJT PROLIFERÁCIÓ ELINDÍTÁSA IL-2Rβγ IL-2R kis affinitás IL-2R nagy affinitás IL-1 IL-2 transferrin insulin PROLIFERÁCIÓ IL-2 IL-2Rα

16 IL-2 IL-2R  Nincs IL-2 termelés Kis affinitású βγ IL-2 receptor- A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 1. JEL NFAT kötődése az IL-2R  -lánc promoter régióhoz Nagy affinitású IL-2R megjelenése IL-2 IL-2R  1 Antigen Nyugvó T sejt IL-2R  IL-2R 

17 IL-2 IL-2R  1 Antigén 2 Kostimuláció 2. JEL Az AP-1 és az NF  B aktivációja háromszorosára emeli az IL-2 gén átírást Az IL-2 mRNS stabilizálódik és a citokin életideje szorosára nő Az IL-2 termelés összességében 100-szorosára nő Az immunszuppresszív szerek hatékonysága igazolja az IL-2 kiemelt szerepét az immunválaszban A Cyclosporin & FK506 gátolja az IL-2 szintézist (NF-AT) és ezáltal a TCR általi jelátvitelt A rapamycin gátolja az IL-2R általi jelátvitelt A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN

18 A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani

19 A ko-receptorok különböző intenzitású jeleket továbbítanak A veszély jelek erős ko-stimuláló jeleket közvetítenek Az egér kísérletek nem minden esetben elegendőek a humán felhasználás vizsgálatára

20 A TGN1412 anti-CD28 monoklonális ellenanyag Fázis I. vizsgálata során észlelt „citokin vihar” Suntharalingam GSuntharalingam G, Panoskaltsis N.Panoskaltsis N N Engl J Med Sep 7;355(10): Hat egészséges fiatal önkéntes férfit (egy kutatóhellyel kötött szerződés keretében) egy Fázis I. klinikai vizsgálatban a T-limfociták közvetlen aktiválására képes TGN1412 jelű, új szuper-agonista hatású anti-CD28 monoklonális ellenanyaggal kezeltek. Egyetlen intravénás adag beadását követően 90 perccel mind a hat kezelt egyedben a pro-inflammatórikus citokinek gyors indukciójával járó szisztémás gyulladási reakciót észleltek, melyet fejfájás, izomfájdalom, szédülés, hasmenés, kiütések, értágulat és vérnyomáscsökkenés kísért. Az infúziót követő 12 – 16 óra után mind a hat beteg kritikus állapotba került, amit a tüdők sejtes infiltrációja és károsodása, vese elégtelenség és általános intravaszkuláris koaguláció jellemzett, majd 24 órán belül a limfociták és monociták súlyos és váratlan eltűnése következett be. Mind a hat beteget intenzív osztályra szállították, ahol intenzív cardio-pulmonáris (beleértve a dialízist) ellátásban részesültek, magas dózisú metil-prednizolont és anti-IL-2 antagonista ellenanyagot kaptak. Két betegben elhúzódó kardiovaszkuláris sokk és akut légúti distress szindróma alakult ki, ők 8 és 16 napig tartó intenzív szervi kezelést igényeltek. A többféle citokin felszabadulásával járó szindróma evidens lefolyása ellenére mind a hat beteg túlélte a kritikus tüneteket. A klinikai tünetek lefolyásának 30 napig való követése patogének, endotoxin, vagy más kórkép jelenléte nélkül kialakult szisztémás gyulladásos válasz szindróma létrejöttét igazolták.

21 Extrém válasz Az ellenanyag készítményt (TGN1412) a TeGenero német cég fejlesztette ki a tumor ellenes immunválasz fokozása illetve a gyulladásos betegségek (rheumatoid arthritis) gátlására. Az ellenanyag a gyulladásos T sejtek felszínén kifejeződő CD28 molekulával reagál. Nature March Szakemberek szerint a készítmény áltl kiváltott „több szövetet érintő károsodás” hátterében többféle mechanizmus állhat. Egyik lehetőség, hogy az ellenanyag kötődése óriás mértékű citokin választ váltott ki. Másik lehetőség, hogy az aktiváció mértéke miatt a szervezet saját sejtjeit védő toleranciát biztosító mechanizmusok átlépése miatt a T sejtek sejtpusztító hatása érvényesült. A CD28 ko-stimulációs útvonal modulációja

22 FK506 CSA Citokinek, aktivációs molekulák IL-2, IL-2R TGF  Cycliphilin A isomerase FKBP2 isomerase Inaktív foszfatáz Aktív foszfatáz A citoplazmatikus NF-AT defoszforilációja kiváltja a sejtmagba való transzlokációt A CIKLOSPORIN A ÉS AZ FK506/PROGRAF IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK HATÁSMECHANIZMUSA TCR-CD3 Egyéb receptor NEM ANTIGÉN SPECIFIKUS

23 A Cyclosporin A és a tacrolimus (FK506) gátolja a T-sejtek aktivációját A gátlás egy serine/threonine foszfatáz, a calcineurin gátlásán keresztül történik CSA/FK506 Dekapeptid talaj gombából Calcineurin enzim Ca++ activált calmodulin CSA/FKB6 kötődése az immunophilinekhez gátolja a calcineurin calmodulin által aktivációját és megakadályozza az NF- AT transcripciós faktor defoszforilációját Calcium hatására a calmodulin aktiválja a calcineurin enzimet, ami az NF-AT defoszforilációja révén az NF-AT magi transzlokációját és IL-2 termelést váltja ki A cyclosporin A immunofilinekhez kötődik és gátolja a calcineurin calmodulin által aktivációját megakadályozva az NF-AT de- foszforilációját és a magi transzlokációt

24 FK506 CSA Cytokines, activation molecules IL-2, IL-2R TGF  Cycliphilin A isomerase FKBP2 isomerase Inactive phosphatase Active phosphatase Dephosphorylation of cytoplasmic NF-AT induces translocation to the nucleus MECHANISM OF THE ACTION OF THE IMMUNE SUPPRESSIVE DRUG CYCLOSPORIN A AND FK506/PROGRAPH TCR-CD3 Other receptors NOT ANTIGEN SPECIFIC

25 ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JEL Az autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI

26


Letölteni ppt "A a Aktivált T-sejt érett naív T-sejt Memória T-sejt T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN Ag CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC."

Hasonló előadás


Google Hirdetések