Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Macfarlane Burnet (1956 - 1960) Macfarlane Burnet (1956 - 1960) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I. A limfociták sokfélék és egymástól eltérő specificitású antigén.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Macfarlane Burnet (1956 - 1960) Macfarlane Burnet (1956 - 1960) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I. A limfociták sokfélék és egymástól eltérő specificitású antigén."— Előadás másolata:

1 Macfarlane Burnet ( ) Macfarlane Burnet ( ) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I. A limfociták sokfélék és egymástól eltérő specificitású antigén felismerő receptorokat hordoznak A klonálisan megosztott antigén felismerő receptorok mintegy ~10 7 – 10 9 eltérő antigén specificitást képviselnek Az „idegen anyagok” (antigének) belépve a perifériás nyirokszervekbe vagy a lépbe szembesülnek ezzel a már létező limfocita készlettel (repertoire) Az egyes antigének a rendelkezésre álló készletből válogatják ki a nekik legmegfelelőbb limfocita klónokat

2 Macfarlane Burnet ( ) Macfarlane Burnet ( ) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET II. -Minden egyes limfocita csak egyféle specificitással rendelkező receptort hordoz (monospecifikus) -Az antigén és az antigént felismerő receptor kapcsolata a limfocita aktiválásához vezet -Az aktivált limfocitákból differenciálódó sejtek az elődsejttel azonos antigénspecificitással rendelkeznek -Azok a limfociták, amelyek a fejlődésük mikrokörnyezetében jelen lévő saját strukturákat ismerik fel, a limfoid sejtek kialakulásának korai fázisában elpusztulnak, vagy inaktiválódnak, nem aktívak az érett limfociták populációjában

3 T-dependens, illetve independens B-sejt aktiváció

4 Az antigén megkötése a B-sejt receptor által kiváltja 1.a B-sejt aktivációt 2.Az antigén felvételét (endocitózisát) és ezáltal MHCII általi prezentációját A prezentáció következtében ugyanazat az antigént felismerő B és T-sejtek válogatódnak ki. A T-sejtek segítő és túlélő jeleket biztosítanak a B-sejtek számára Antigén feldolgozás és bemutatás A T-sejtek antigén felismerése A B-sejtek antigén prezentációja !

5 Antigén prezentáció A poliszaharidok nem prezentálódnak! +++

6 B sejt epitópT sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) APC által történő bemutatás szükséges (MHC) ! !

7 B SEJT T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-1 T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-2 A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL – „Tímusz independens antigének” Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg kötődnek Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR keresztkötéseket hoznak létre B SEJT AKTIVÁCIÓ (extra aktivációs szignál)(szuper intenzív receptor aggregáció) !

8 Antigén determináns C3d A CR2 (CD21) KOMPLEMENT RECEPTOR A B – LIMFOCITÁKON KO-STIMULÁLÓ SZEREPET TÖLT BE ANTIGÉN CR2 /CD21 CD19 YYYY TAPA=CD81 Fokozott B-sejt aktiválás B-SEJT

9 T-independens válaszok esetében, a T-sejt segítő szignál hiányában nem történik: Szomatikus mutáció Affinitás érés Izotipus váltás Memória A CSÍRAKÖZPONTBAN ZAJLÓ FOLYMATOK T-SEJT FÜGGŐEK

10 A B-sejt aktiváció feltétele az antigén felismerése És: A T-sejtek ugyanazt az antigént (annak egy peptidjét) ismerjék fel Vagy patogén felismerő receptorok is aktiválódjanak Vagy komplement rendszer aktiválódjon A T-independens 2-es válasz kivételével az immunrendszer egy másik ágának megerősítő szignáljára van szükség a B sejt aktivációhoz

11 TCR

12 Hasonlóságok az immunglobulinnal: Immunglobulin domének (amiben disszulfid hidakkal létrehozott kovalens kötések biztosítják a domén struktúrát. Illetve a láncok közti kapcsolatot) α és  lánc (vagy γ és δ) Konstans és variábilis domének minden láncban A két lánc együtt alakítja ki a kötőhelyet ! Antigén receptor TCR ! BCR

13 C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A  -lánc variábilis régiója V – D – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgH - lánccal Az  -lánc variábilis régiója V – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgL - lánccal

14 Nincs szolubilisTCR, csak sejtfelszíni ‘egy karú’ Egy kötőhely! Antigén receptor TCR ! ! B-sejt plazmasejt A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK, DE:

15 1. Immunkomplex v A szolubilis ellenanyag jelentősége: 2. Effekor funkciók ---- makrofágok, neutrofilek, monociták, NK sejtek, hízósejtek, komplement rendszer aktiválása Mivel nincs szolubilis TCR, a T-sejt közvetlenül végzi a végrehajtó funkciókat citotoxicitás citokin termelés !

16 Chr 7 Chr 14  -lánc locus  és δ-lánc locus  -lánc locus Az  -gén átrendeződés a δ gén eliminációját eredményezi ) Chr 7 TCR1 =  TCR2 =  δ A TCR GÉNEK ELHELYEZKEDÉSE L1 V  1 Ln V  n D  1 J  1 C  1 D  2 J  2 C  2  -enhancer L1 V  1 Ln V  n J  1 C  1 J  2 C  2  -silencer, enhancer L1 Vδ1 L2 Vδ2 L3 Vδ3 Dδ1Dδ2Dδ3Jδ1Jδ2Jδ3 Cδ L4 Vδ4

17 GÉNEK/ KAPCSOLÓDÁS IMMUNOGLOBULIN H  / VARIÁBILIS (V) 6570 DIVERZITÁS (D) 270 D (3 keret) ritka- JOINING (J) 65/4 JOINING + P + N 21 50% V GENE PÁROK 3.4x10 6 KAPCSOLÁS ~3x10 7 TELJES ~10 14 SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ AZ IMMUNOGLOBULINOK ÉS T-SEJT RECEPTOR GÉNEK SOKFÉLESÉGÉNEK ELMÉLETI LEHETŐSÉGEI T SEJT RECEPTOR  52~70 20 gyakran x10 6 ~2x NINCS

18 Hiper variábilis régiók---Complementary Determining Region (CDR) B-sejteken és T-sejteken oldallánok száma az Ig-ban

19 ANTIGÉN KÖTÉS NO INTERACTION JÁRULÉKOS SEJT (APS) T-SEJT AKTIVÁCIÓ Antigén receptor T-SEJT B-SEJT A T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ MŰKÖDÉSÉNEK JELLEGZETESSÉGEI 1.A TCR közvetlenül nem lép kölcsönhatásba az oldott vagy sejthez kötött antigénekkel 2.A T-sejt aktiváció „járulékos sejtek” jelenlétében sokféle antigénnel kiváltható !

20 A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ ANTIGÉN EREDETŰ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERNEK FEL AZ Y T Nincs T-sejt válasz oldott Ag Sejtfelszíni natív Ag Peptid antigének Sejtfelszíni MHC- peptid komplex T-sejt válasz Sejt felszíni peptidek APC

21 A T-sejtek képesek a fertőzött sejtek felismerésére Humorális immunválasz, ellenanyag függő Celluláris immunválasz a fertőzött sejt elpusztítása (főként citotoxikus T sejtek, NK sejtek, makrofágok aktválása)

22 ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ RÉSZTVEVŐK Antigénből származó peptideket bemutató sejt A T limfocita készletből szelektált peptid-specifikus T sejt KÖLCSÖNHATÁS MHC – peptid komplex (ligand) T sejt receptor !

23 T Szöveti sejt A MEGFELELŐ MHC – PEPTID KOMPLEXEK FELISMERÉSE T-SEJTEK ÁLTAL APC ÉS T SEJT KÖLCSÖNHATÁS HOL ÉS MIKOR? HOGYAN?

24 A T SEJT ANTIGÉN RECEPTOR ÉS AZ MHC – PEPTID KOMPLEX KÖLCSÖNHATÁSA 1.A TCR monovalens, csak egy MHC – peptid komplexet köt 2.Milyen a TCR – peptid – MHC kölcsönhatás erőssége? M 3.Egy adott MHC – peptid komplex a sejtfelszínen sok más MHC - peptid komplexszel együtt jelenik meg TCR  - MHC  1 TCR  - MHC  1 CDR3 - peptide N C

25 Immunglobulin domén szerkezet VDJ ---- nagyszámú, véletlenszerűen létrejövő specificitás Egy sejt egy féle specificitású receptort hordoz Antigén megjelenése --- csak a felismerő sejtek klonális osztódását váltja ki Utódsejtek specificitása megegyezik (--affinitás érés a B sejtek esetében) a kiindulási sejtével Saját felismerő sejtek az elsődleges nyirokszervekben (csontvelő-tímusz) elpusztulnak DE Nem ismeri fel csak a prezentált peptideket Csak fehérje antigéneket ismer fel Nincs szolubilis forma A TCR egykarú Más effektor funkciók: BCR TCR Neutralizáció Citotoxicitás Opszonizáció, fagocitózis fokozás (Citokin termelés) Komplement aktiválás NK-sejt aktiválás TCR-BCR hasonlóság: !

26 T-sejt aktiváció

27 A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja !

28 T-sejt válasz naiv T-sejt: A nyirokcsomókba vagy lépbe szállított, prezentált (csak professzionális, DC) antigén felismerése (1.felismerés) Klonális osztódás Az immunválasz helyére vándorlás Effektor sejtté differenciálódás A prezentált (MHC-I bármely sejt) antigén újbóli felismerése (2.) Effektor funkciók (helper v citotoxikus) Memória sejt !

29 Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban T-sejt osztódás Differenciáció A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek Effektor T-sejtek felismerik az antigént A periférián Az effektor T- sejtek és leukociták a periférián az antigén helyére vándorolnak (a naiv illetve az effektor T-sejtek más- más sejtfelszíni molekulákat, adhézios molekulákat, kemokin receptorokat fejeznek ki. ) !

30

31 Endogén Ag AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE Exogén Ag Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris saját, patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel CD8 MHCI CD4 MHCII Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel Tc ! !

32 A naiv T-sejtek aktivációja

33 A naiv T-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak. Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált !

34 Naiv T-sejt aktiválás Klonális osztódás, Effektor sejtté differenciálódás Effektor sejt aktiváció Makrofág aktiváció Sejtes immunválasz Effektor sejt aktiváció B-sejt aktiváció Humorális immunválasz A naiv T-sejtek ‘klasszikus’ aktivátorai a dendritikus ejtek !

35 DC vándorlása DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli !

36 Éretlen DC Érett DC Elsődleges funkció Antigén felvétel Antigén prezentáció Fc és mannóz receptor expresszió ++- T-sejt kostimulátorok -, alacsony ++ MHCII féléletidő szám 10óra 1M >100óra 7M ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik

37 A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül APC Kostimulátor nélkül APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel Antigén felismerés T-sejt válasz Nincs válasz, anergia T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció !

38 A T sejtek kostimulációja APC Th Signal 1 antigén & antigén receptor Signal 2 B7 CSALÁD (CD80 & CD86)CD28 AKTIVÁCIÓ A hivatásos antigénprezentáló sejtek (dendritikus sejt, makrofág, B- sejt) aktiváció hatására kostimuláló molekulákat fejeznek ki. A szöveti sejtek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat !

39 APC B7 CD28 APC CD40 APC A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD40L B7 AKTIVÁCIÓ

40 AZ ANTIGÉNT BEMUTATÓ ÉS T SEJTEK EGYÜTTMŰKÖDÉSÉT ADHÉZIÓS ÉS KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK SEGÍTIK * * * * * * B SEJT T SEJT MHCI – CD8 MHCII – CD4 CD40 – CD40L B7 – CD28

41 A T-SEJT AKTIVÁLÁS JELÁTVITELI FOLYAMATAI TCR ÉS KOSTIMULÁCIÓ CD4/8 koreceptorok CD28 kostimuláció EGYMÁST ERŐSÍTŐ JELPÁLYÁK

42 1. A naiv T-sejtek kostimulációt igényelnek az aktivációjukhoz 2. Csak a hivatásos antigénprezentáló sejteken jelennek meg kostimulátor molekulák Csak a hivatásos antigénprezentáló sejtek képesek a naiv T-sejteket aktiválni (mind MHCI, mind MHCII esetében) !

43 NaivEffektor CD4 Főként DC +kostimuláció DC Makrofág B-sejt CD8 Főként DC +kostimuláció Minden magvas sejt T-sejt aktiváció

44 A TCR és a kostimuláló jel együttesen az IL-2 autokrin termelését okozza !

45 Affinitás alacsony közepes magas közepes nincs jel nincs jel jelátvitel jelátvitel ααβαβγ βγ αβ γ αβ γγγγ AZ IL-2 RECEPTOR CSALÁD IL-2R IL-15RI IL-7R IL-9R IL-4RI Kis affinitásúNagy affinitású

46 IL-2 IL-2R  Nincs IL-2 termelés Kis affinitású βγ IL-2 receptor- A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 1. JEL NFAT kötődése az IL-2R  -lánc promoter régióhoz Nagy affinitású IL-2R megjelenése IL-2 IL-2R  1 Antigen Nyugvó T sejt IL-2R  IL-2R 

47 IL-2 IL-2R  1 Antigén 2 Kostimuláció 2. JEL Az AP-1 és az NF  B aktivációja háromszorosára emeli az IL-2 gén átírást Az IL-2 mRNS stabilizálódik és a citokin életideje szorosára nő Az IL-2 termelés összességében 100- szorosára nő Az immunszuppresszív szerek hatékonysága igazolja az IL-2 kiemelt szerepét az immunválaszban A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN

48 Az effektor T sejtek aktiválása APC T A NAIV T sejtek aktivációja az 1 és 2 jelek által nem elegendő az effektor funkció kiváltásához, de az aktivált T sejtek az autokrin IL-2 hatására effektor T sejtekké differenciálódnak Mind a nagy affinitású IL-2 receptor mind az IL-2 termelés az aktivált sejtekre jellemző IL-2 Effektor T sejt Klonális szelekció és differenciáció

49 T-sejt aktiváció Antigén+kostimuláció IL-2 termelés Nagy affinitású IL-2 Receptor megjelenése a sejtfelszínen IL-2 kiváltott T-sejt proliferáció

50 A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani !

51 LOKALIZÁCIÓANTIGÉN FELVÉTEL MÓDJA MHC LOKALIZÁCIÓ ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ ANTIGÉN/ KÓROKOZÓ B-sejtnyirokszövet, perifériás vér BCR- közvetített endocitózis, pinocitózis MCII/CIIV Sejtfelszín (aktiváció) kis antigén dózis kostimuláció toxinok, vírusok, baktériumok, bármely fehérje Makrofágnyirokszövet, kötőszövet, testüregek fagocitózis Fc  R, CR MCII Sejtfelszín (aktiváció) nagy antigén dózis kostimuláció intracelluláris baktériumok, egyéb patogének részecskék Éretlen DC epitélium, bőr, szövetek fagocitózis, Makro- pinocitózis, pinocitózis intracelluláris MCII kismértékűvírusok, allergének, baktériumok, lipidek, bármely fehérje Érő DCafferens nyiroknem jelentősintracelluláris CIIV kismértékű Érett DCNyirokcsomó T-sejtes terület nincssejtfelszínnagyon hatékony kostimuláció A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK

52 AZ IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS

53 T SEJT ANTIGÉNT BEMUTATÓ SEJT CD58 CD2 ICAM-1 LFA-1 B7 CD28 CD4 JELÁTVIVŐ KOMPLEX adaptor ACTIVÁLT T SEJT ICAM – Intercellular Adhesion Molecule

54 T CELL APC

55 kapcsolatfelismerés stabilizáció elválás Negulescu P.A. et. al. Immunity 4: , 1996 Az T-sejt és az antigén prezentáló sejt kapcsolata

56 A kostimuláció mellett megjelenő citokin termelés meghatározza az immunválasz irányát !

57 ! Jellemző Immun Jellemző szerepe Citokin reakció patogén betegségekben Makrofág aktiválás IgG produkció CD8+ Tsejt Intracelluláris patogének Autoimmun betegségek Kronikus fertőzések Hízósejt Eozinofil B-sejt aktivál IgE válasz Férgek, paraziták allergia Neutorfil, Monocita gyulladás Extracelluláris baktériumok gombák Szerv specifikus autoimmunitás EFFEKTOR T LIMFOCITÁK CD8+ T-sejtek

58 Makrofág aktiváció IgG termelés A Th1 differenciáció kulcs lépése a makrofágok vagy DC-ek IL-12 termelése és az ezáltal kiváltott INFy produkció (NK, T-sejt) !

59 A Th2 differenciáció kulcs lépése az IL-4 termelés. A kezdeti IL4-et a hízósejtek illetve eozinofil granulociták termelik, majd a legfőbb foráás az Th2 T-sejt !

60 A Th17 differenciáció kulcs lépése DC-ek IL-1 és IL-6 termelése, a TGFb megjelenése. (valamint az IL-4 és INFy hiánya) !

61


Letölteni ppt "Macfarlane Burnet (1956 - 1960) Macfarlane Burnet (1956 - 1960) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I. A limfociták sokfélék és egymástól eltérő specificitású antigén."

Hasonló előadás


Google Hirdetések