A gyógyszerválasztás szempontjai a várandósságban

Az előadások a következő témára: "A gyógyszerválasztás szempontjai a várandósságban"— Előadás másolata:

1 A gyógyszerválasztás szempontjai a várandósságban
Németh Attila dr egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika

2 Pszichofarmakonok és várandósság
Az SSRI szedése növekedett a terhes nők körében – Hollandiában Bakker et al, Br J Clin Pharmacol 2008:65:600-6.

3 Pszichofarmakonok és terhesség
Kockázatok Teratogenitás (kongenitális malformációk): 2 % Perinatális szindrómák (neonatális toxicitás) Postnatális pszichomotoros fejlődési zavar

4 FONTOS! Az uteroplacentáris keringés nem azonnal alakul ki (a fogamzás és az első kimaradt menses között még nem alakult ki) Maximális teratogén kockázat: nap között

5 Pszichofarmakonok és terhesség
A terhesség során általában változik a farmakokinetika hepatikus metabolizmus fehérjekötődés Általában magasabb dózisra lenne szükség!

6 A gyógyszerleállítás kockázatai
megvonásos tünetek relapszus, exacerbáció

7 A = Kontrollált, humán study-k neg. eredmény
FDA A = Kontrollált, humán study-k neg. eredmény B = Állatkísérletek: neg., humán: nincs C = Egyetlen állatkísérlet: poz. vagy nincs kontrollált vizsg. (human teratogenitást nem igazoltak) D = Definitív bizonyíték van a foetális károsodásra, (a kockázat kimutatott) X = Állaton és emberen foetális károsodások - kontraindikált N = nincs adat

8 Az orvos dilemmája Kezeletlen Prenatális pszichiátriai gyógyszer-
betegség expozició

9 Sch. és veleszületett rendellenességek
Kongenitális malformáció: 2x gyakoribb (Sobel, 1960) Perinatális halálozás > koraszülés > alacsony születési súly > dystrophia > 20 éves retrospektív study (Dánia) (1999)

10 Sch. és veleszületett rendellenességek
Okok: Sch.? Nem specifikus tényezők? Dohányzás > Alkohol / drogabúzus > Alacsony szociális státusz > Antipszichotikum?

11 Antipszichotikumok Típusos antpszich. – Első generációs AP (EGA)
Atípusos antipsych. – Második generációs AP (MGA)

12 Típusos antipszichotikumok (EGA)
Fenotiazinok: fokozott kockázat ( hét)? (Altshuler 1996, Cohen 1998, Walker 1999) N = 315 terhes - az I. trimesterben (chlopromazin (Hibernal), promazin) malformáció: 3.5 % vs. kontroll 1.6 % (Adv Drug React Bull, 1983)

13 Típusos antipszichotikumok
Prenatális expozició - 7 éves követés szignifikánsan magasabbak az exponált gyermekek - 4 hónaposan, de 7 évesen már nincs különbség. (Platt et al, 1988) Haloperidol (FDA = C) hiperemesis gravidarumban - neg. eredmény (Hanson, 1975, Van Weas, 1969)

14 Típusos antipszichotikumok
Thioxantenek Flupenthixol (Fluanxol) relatíve biztonságos Zuclopenthixol (Cisordinol) nem növeli a kockázatot (2 %)

15 Típusos antipszichotikumok
Sulpirid (Depral) Hányingercsökkentőként alkalmazzák az USA-ban nincs adat a teratogenitásra

16 Clozapin (Leponex) Nincs bizonyíték a teratogén hatásra
„B” kategóriás - egyedül csak min. hatás a PRL-ra Agranulocytosis az újszülöttben - nem igazolódott Rohamot provokál az újszülöttben? Gastro-oesophagealis reflux?

17 Clozapin (Leponex) Prospektív vizgálat: N = 51 41 normál születés
8 esetben eltérés (alacsony glükóz szinttől a malformációig) Konklúzió: nincs nagy teratogén kockázat (Psychotropic drug directory, 2002) Adatbázis: közel 200 eset - nincs spec. kockázat (Nguyen, Lalonde, Encephale, 2003:29:119.)

18 Olanzapin (Zyprexa) - FDA = C
N = 23, prospektív study olanzapin dózisa: 5-25 mg/nap spontán abortus halvaszületés koraszülés Nincs különbség 3 anyánál alakult ki terhességi diabetes

19 Olanzapine Prospektív study: N = 96 72 % normál születés
12 % spontán abortus (kontroll: %) 2 % koraszülés 3 % halvaszületés 1 % major malformáció 7 % perinatális komplikáció a normál tartományba esik Eli Lilly, 2001

20 Risperidon (Risperdal)
FDA = C állatkísérletekben nincs teratogén hatás humán tapasztalatok nincsenek Esetismertetések Psychosis - PRL szint emelkedés - antipsychotikum választás (RIS vs. OLZ) (Ali, Desai, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2003)

21 Quetiapin (Seroquel) FDA = C állatkísérletekben nincs teratogén hatás
humán tapasztalatok nincsenek

22 Antipszichotikumok – átjutás a placentán
% N=54 haloperidol quetiapin Newport et al, Am J Psych 2007:164: Mj: A clozapin 100 %-ban átjut a placentán (Barnas, 1994)

23 EGA vs. MGA – születési súly
MGA-ok esetén: nagyobb születési súly EGA-ok esetén: kisebb születési súly Newham et al, Br J Psych, 2008:192:333-7.

24 Antipszichotikumok összefoglalása
Első generációs szerek teratogén hatásra nem utalnak az adatok III. trimesterben fokozott kockázat az újszülöttnél extrapiramidális tünetekre szoptatásnál min. exkréció az anyatejbe - monoterápiában nincs neg. hatás Második generációs szerek még nincs elegendő tapasztalat Nordeng, Spigset 2003

25 Antidepresszívumok

26 Szelektív szerotonerg antidepresszívumok (SSRI-ok)
Nincs fokozott rizikó igazolva: Spontán abortusra, koraszülésre, magzati halálozásra Craniosynostosisra, omphalocelere, szívhibára (Luik et al, N Engl J Med 2007:356: ) Fokozott kockázat: Újszülötteknél perzisztens pulmonáris hipertenzióra (RDS) Paroxetinnél kongenitális kardiális malformációra (első trimester) (OR: 1.72) D Way CM, Pharmacotherapy 2007:27: Bar-Oz et al, Clin Ther 2007:29:

27 Depressziós terhes anya + SSRI th.
SSRI th.: n=1.451 Paroxetin: 44.7 % Fluoxetin: 27.2 % Sertralin: 25.6 % Fluvoxamin: 4.6 % Citalopram: 3.3 % Depressziós, de AD mentes: n=14.234 Kontroll: n=92.192 Depr. terhesek: 14 % + SSRI th.: % Oberlander et al, ArchGenPsych, 2006:63:

28 Depressziós terhes anya és SSRI th. – születési anomáliák
D+SSRI th DEP Kontroll Születési súly (g) 3397* 3429 3453 RDS 13.9 %* 7.8 % 7.4 % Etetési probléma 3.9 %* 2.4 % 2.1 % Sárgaság 9.4 %* 7.5 % 7.9 % * = p < o.o5 Oberlander et al, ArchGenPsych, 2006:63:

29 SSRI és terhességi hipertónia
Hipertónia + proteinuria N=5.731 terhes (ebből 199 szedett SSRI-t) Terhességi hipertónia: 9 % vs. 19 % (SSRI+) Első trimesterben SSRI: 13 % Folyamatosan SSRI: 26 %

30 SSRI és terhességi hipertónia
% (n= 5.532) (n=107) SSRI (n=199) Foly. SSRI (n=92) Toh et al, Am J Psych, 166:320-8, 2009

31 SSRI és preeclampsia % I. trimesterben
Toh et al, Am J Psych, 166:320-8, 2009

32 Bupropion Összehasonlító vizsgálat
Bupropion az I. trimesterben: n=1049 Bupropion az I. trimesteren kívül: n=1049 Egyéb antidepr. az I. trimesterben: n=4743 Eredmény: Bupropion nem fokozza a teratogén kockázatot Cole et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007:16:

33 Venlafaxin – multicentrikus prospektív vizsgálat
N=150 terhes – VFX Élve születés: 125 Spontán abortus: 18 Művi abortus (terápiás): 7 Major malformáció: 2 Konklúzió: nincs különbség a kontrollhoz képest Einarson et al Am J Psych, 158: , 2001

34 Antidepresszivumok hatása az utódokra – prospektív, kontrollált vizsgálat
TCA (n=46) vs. fluoxetin (n=40) terhességben Felmérés: 15 hónapos és 71 hónapos korban IQ, beszédfejlődés, magatartás, temperamentum Eredmény: AD-oknak nincs negatív hatása Anyai depresszió időtartama és az IQ Anyai depr. epizódok száma és a beszéd negatív korreláció Kezeljük vagy ne kezeljük az anya pszichiátriai betegségét? Nulman et al, Am J Psych 2002:159:

35 Hangulatstabilizátorok
Antiepileptikumok Carbamazepin Valproát Lamotrigin Litium Atípusos antipszichotikumok

36 Lithium és terhesség Kongenitális vaszkuláris anomália
Litium-baby regiszter: 5x-ös kockázat Revízió: nincs fokozott kockázat Ebstein anomália (pitvari septum-defektus + tricuspidalis insuff.+ JK hipoplázia) Litium-baby regiszter: 400x-os Revízió: 10-20x (1:1000) kockázat Cohen et al, JAMA, 1994

37 Lithium terhességben Intrauterin növekedés (+ 92 gramm Li mellett)
Neonatális toxicitás Floppy infant sy. (cyanosis + hypotonias izomzat) Neonatális hypothyreosis - ritka Neonatális nephrogen diabetes insipidus - ritka Kimberly et al, Am J Psych, 2004

38 Litium koncentráció A placentán teljes mértékben átjut – újszülött!!
Newport et al, Am J Psych 2005:162:

39 Antiepileptikumok és teratogenitás
CNS: spina bifida, anencephalia Craniofacialis anomália: microcephalia, „antikonvulzáns arc” (hipoplasia, rövid orr) Szívfejlődési rendellenesség Valproát > carbamazepin > lamotrigin Kockázat-csökkenés: Folsav (valproát + CBZ th. esetén) K vitamin pótlás CBZ th. mellett

40 Antiepileptikumok és terhesség
Karbamazepin Valproát spina bifida % 5-9 % (0.03 %) ajak- és fokozott (11 %) fokozott szájpadhasadék Foetalis valproat sy. Utódok IQ-ja (7 ék) Norm. (n=80) Elmaradt VQ (n=13) (Gaily et al, Neurology 2004:62:28-32.) A kombinált th. a legkockázatosabb!

41 Valproát PCOS = Polycystas ovárium sy. (Stein-Leventhal sy.) a valproátot szedő epilepsziás nőknél Amenorrhea Hirsutismus Obesitas Hiperlipidémia Csökkent glukóztolerancia, inzulin rezisztencia Tesztoszteron >, LH >, PRL >, FSH < Isojarvi et al, 1993

42 Szűrés Velőcsődefektusok szűrése:
16. héten alfa-foetoprotein szint mérése héten UH Szívfejlődési rendellenességek 18. héten: kétdimenziós kardiológiai UH

43 Hangulatstabilizátorok – BP – Terhesség és szoptatás
Litium Valproát, Karbamazepin Szoptatás Ernst, Goldberg, J Clin. Psych, 2002:63:42

44 Lamotrigin A placentán átjut – még kevés adat
9 major anomália / 415 szülésre (monoterápia) – 2 % kombinált th-ban 3.4 % (n=278) Calabrese et al, J Clin Psych, 2002)

45 Anxiolitikumok – Benzodiazepinek
Ajak- és szájpadhasadék – kismértékben (11: vs. 6:10.000) (Kimberly et al, 2004) Újszülöttkori adaptációs zavarok Floppy infant sy.

46 Benzodiazepinek Terhesség Szoptatás Alprazolam D L3 Clonazepam C L3
Diazepam D L3-L4 Lorazepam D L3 British Columbia Reproductive Care Program, 2003

47 Születés után Megvonásos tünetek, megszakításos tünetek BZD
TCA (muscarinerg aktivitás)

48 Összefoglalás Információ Konzultáció Közös döntés
Követés: Szupportív pszichoterápia Tervezett terhesség

49 Egyéb pszichofarmakonok
Kis kockázat Mérsékelt Nagy Antidepresszívumok Valproát Karbamazepin Litium Clonazepam Alprazolam Buspiron

50 Szoptatás Alapelv: A placentán jobban átmegy, mint az anyatejbe, DE lassúbb a lebontás! Összeegyeztethető SSRI (közvetlenül a szülés után, elsőként nem választandó a FLX és a CTP) TCA (kv.: doxepin) Kontraindikált: Lithium (Li. intox miatt) Clozapin (agranulocitózis miatt) Eberhard-Gran et al CNS Drugs 2006:20:

51 Terhesség megszakítás LXXXVII. tv./ 2000
A terhesség a 18. hétig szakítható meg, ha a nő korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen 20. hétig (max. 24. hétig), ha a magzat teratológiai ártalmának a valószínűsége az 50 %-ot eléri

52 A pszichiáter véleménye
Súlyos válsághelyzet? Pszichés zavar fennállása, mértéke? Alkalmazott gyógyszeres kezelés Mj.: nem feladata a műtéti indikáció eldöntése!

53 Pszichofarmakonok és szoptatás
Átmegy az anyatejbe Litiumnál magas koncentrációba jut át! - újszülöttnél intox. veszély!

54 Pszichofarmakonok és terhesség
Elv: A lehető legalacsonyabb dózist! ECT (Elektrokonvulzív terápia)? Folsav - velőcsőzáródási rendellenesség A szoptatást kerülje Ártalomcsökkentő intervenciók (dohányzás, stb. <)

55 Valproát Teratogén hatás Magas koncentráció a köldökzsínórban (2x)
Az utódoknál fokozott kockázat a késleltetett idegfejlődés, Autizmus spektrum betegségek (Duncan, Curr Opin Neurol. 2007:20:175-80) Javaslat: 5 mg/nap folsav szedése az első trimesterben

56

57

58

59

60 Sch. és veleszületett rendellenességek
Problémák: nem tervezett terhességek információk átadása hiperemesis gravidarium th-ban neuroleptikumok Sch-ek fertilitási rátája alacsonyabb (30-80 %-kal) típusos AP < vs. atípusos AP =

61

62 Típusos antipszichotikumok
Fenotiazinoknál fokozott kockázat ( hét)? (Altshuler 1996, Cohen 1998, Walker 1999) N = 52 mg/nap chlopromazin nem volt klb. a testvérekhez viszonyítva (Kris, 1965) N = 68 dózis: 5-25 mg/nap chlorpromazin 10 éves követésnél nem volt különbség (Stika et al, 1990)

63 Antipszichotikumok és terhesség
Kis kockázat Mérsékelt Nagy butirofenonok C sertindol tioxanthenek N clozapin B flupentixol N/A olanzapin zuclopentixol N/A fenotiazinok C risperidon C