Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer? Takácsné.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer? Takácsné."— Előadás másolata:

1 Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer? Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár Gyógyszerész továbbképzés október 15.

2 A gyógyszerész szerepe A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértője. A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia szakértője.  biomedicinális ismeretek felértékelődése  képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak oktatásának erősítése  kémiai alapok fontossága

3 szelektív gyógyszerhatás  szelektív gyógyszerhatás(farmakológiai fogalom) kémiai megközelítése  kémiai megközelítése, annak egzakt értelmezését, megértését teszi lehetővé(gyógyszerészi kémia tárgyköre) graduális  a tantárgyi elkülönítés csak a graduális képzésben indokolt posztgraduális  a posztgraduális képzésben komplex gyógyszerészeti ismeretekre (alkalmazható tudásra) van igény

4 Gyógyszerek hatása  szerkezet függő célmolekulához való kötődésen keresztül befolyásol (serkent vagy gátol) valamilyen működést célmolekulák: receptorok enzimek transzportfehérjék nukleinsavak a kötődés nagyfokú szelektivitása jellemző  szerkezettől független nincs specifikus kötődés bio-makromolekulán kémiai vagy fizikai kölcsönhatás jön létre ( pl. antacidok, antikoagulánsok,...)

5 A kötődés lépései: 1. megközelítés (elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági állapot) 2. irányba állás (konformációváltozás, flexibilitás) 3. deszolvatáció 4. kölcsönhatások létrejötte -- -- -- -- ++ ++ ++

6 A kötődés következménye:  a célmolekula konformációváltozása  és az ezáltal kiváltott biológiai válasz receptoron: ioncsatorna nyitás/zárás jeltovábbítás enzimen: aktivitás gátlása transzporter-fehérjén: működés gátlása nukleinsavon: működés gátlása

7

8 A kötődés feltételei:  termodinamikai  kinetikai  szerkezeti  szerkezeti feltételek: szterikus komplementaritás méret (a ligandumnak el kell férnie a kötőhelyen) konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az aktív helyet) kiralitás elektronos komplementaritás ionizáció, töltéseloszlás poláris/apoláris csoportok (elektronsűrűség)

9 A kötődésben résztvevő kölcsönhatások: TípusPélda Kötődési energia (kcal/mol Ionos10 H-híd1-7 Ion-dipól1-7 Dipól-dipól1-7 Hidrofób Van derWaals 0,5-1 Hidrofób „stacking” 1

10 Receptorok fajtái: GTPcGMP protein tirozil foszfatázok protein tirozin / szerin-treonin kinázok guanilát ciklázok G-fehérje effektor Effektor: enzim (adenilát cikláz, ciklikus foszfodiészteráz, foszfolipáz-C) vagy ioncsatorna = ligandum kationok vagy anionok kiáramlása / beáramlása sejtmag DNS M n+, X - metabotróp ionotrópenzim funkcióval bíró intracelluláris

11 Acetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhoz Nikotinos receptor Muszkarinos receptor --   -- Å NH 2 COOH

12 Nikotinos receptor Muszkarinos receptor agonista Az Ach aktív konformációja Br - nikotinmuszkarin transz gauche + + +

13 Kompetitív antagonisták: ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint az agonisták, de nem okoznak konformációváltozást affinitásuk van a receptorhoz affinitásuk van a receptorhoz intrinsic aktivitásuk nincs intrinsic aktivitásuk nincs oka: az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak (ez leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → nem okoznak a receptoron konformációváltozást

14 Specifitás vs szelektivitás Specifikus gyógyszer: ha egyetlen receptorfajtán fejti ki hatását Szelektív gyógyszer: ha két (vagy több) receptorhoz is kötődik, de eltérő affinitással de: szelektív gyógyszer nem jelent feltétlenül szelektív hatást, mert egy receptor több élettani hatásért is felelős lehet

15 A szelektív gyógyszer előnye:  a molekulák nem vagy kisebb hányadban kötődnek más receptorokhoz célzottabb és intenzívebb hatás általában kisebb dózis kevesebb mellékhatás A szelektív gyógyszer hátránya:  kifejlesztése sokkal nehezebb feladat nagyobb innovációt igényel drágább

16 Példa (1) Szelektív β 2 -receptor agonisták (brochodilátorok)

17 noradrenalin izoprenalin nem szelektív (α, β) részleges szelektívitás (β >α) terbutalin β 2 -szelektívitás

18 szerv receptorok agonista hatás szív β 1 kontraktilitás nő frekvencia nő tüdő β 2 vazodilatáció (bronchustágítás)

19 Példák a β 2 -agonistákra szalbutamol BUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN... klenbuterol SPIROPENT szalmeterol SEREVENT Kémiailag mi a közös? feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne adrenerg aktivitás) N-en térkitöltő oldallánc ( ez növeli a β receptorok iránti affinitást) aromás gyűrű szubsztituensei (β 2 affinitást befolyásolja) általában nem katechol-amin szerkezet nagy szerkezeti variábilitás OH, NH 2, Cl, NHCHO, CH 2 OH szubsztituensek 3 és 5; 3,4,5 helyzetben

20 Példa (2) β-receptor antagonisták antiaritmiás antianginás antihipertenzív

21 Ar: R: i-propil, i-butil nem szelektív szerek: β 1 és β 2 receptorokon is hatnak kardioszelektív szerek: β 1 szelektív hatás

22 szerv (receptorok) agonista hatás antagonista hatás szív (β 1 ) kontraktilitás nő frekvencia nő kontraktilitás csökken frekvencia csökken tüdő (β 2 ) vazodilatáció (bronchustágítás) vazokonstrikció ! (bronchusok görcse)

23 Nem szelektív szerek oxprenolol propranolol pindolol bopindolol penbutolol … Kardioszelektív szerek atenolol metoprolol betaxolol bizoprolol eszmolol … Pl.

24 Példa (3) A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás is azaz ugyanazon a receptoron hatnak de előfordulási helytől függően Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak) verapamil diltiazem DHP (dipinek) nifedipin nizoldipin nitrendipin amlodipin szelektív kötőhelyek a receptoron nincs érszelektivitás, közvetlen szívhatások antiaritmiás, antihipertenzív felhasználás érszelektivitás antianginás, antihipertenzív felhasználás

25 Ca 2+- csatorna receptor kötőhelyei DHP kötőhely verapamil kötőhely diltiazem kötőhely

26 Példa (4) A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás Nemszteroid gyulladáscsökkentők hatás alapja: COX enzim gátlásával a prosztanoidok szintézisének gátlása COX enzim: 3 izoforma ismert: COX-1, COX-2, COX-3 COX-1: általános előfordulású (gyomor, vese, érfal,...) protektív szerepű (GI mucosa, vese homeostasis,...) COX-2: gyulladt szövet sejtjeiben fordul elő gyulladásos faktorok indukálják termelődését szerepét kimutatták gyulladás, tüdőrák, vastagbélrák, Alzheimer kór kialakulásában is Szerkezetük hasonló: 60% homológia szelektivitás szempontjából különbségek

27 Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekben PHE 503 ILE 434 és 523 HIS 513 LEU 503 VAL 434 és 523 ARG 513

28 Celekoxib kötődése a COX-2 enzimhez Kurumbail et al.: Nature, 384, (1996)

29 COX-1, COX-2 gátlókCOX-2 gátlók

30 nem szelektív szerek szelektív szerek gátlás:COX-1 ≥ COX-2COX-2 > COX x pl. szalicilátok etodolák indometacin meloxikám diklofenák nimesulid profének specifikus szerek csak COX-2 gátlás pl. celekoxib valdekoxibrofekoxib kedvezőbb mellékhatás-profil (?)

31 Összefoglalás  a szelektív gyógyszerek általában előnyösebbek  kedvezőbb mellékhatás-profil (vannak kivételek)  a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban megismerhetők ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik  ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik


Letölteni ppt "Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer? Takácsné."

Hasonló előadás


Google Hirdetések