Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Mintázatfelismerő receptorok Pathogen associated molecular pattern (PAMP) Pattern recognititon receptors: –Toll-like receptors (TLR) –Mannóz receptor,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Mintázatfelismerő receptorok Pathogen associated molecular pattern (PAMP) Pattern recognititon receptors: –Toll-like receptors (TLR) –Mannóz receptor,"— Előadás másolata:

1 Mintázatfelismerő receptorok Pathogen associated molecular pattern (PAMP) Pattern recognititon receptors: –Toll-like receptors (TLR) –Mannóz receptor, C-típusu lektinek –scavenger receptor, –N-formil metionin receptor Korlátozott diverzitás, 10 3 molekuláris mintázat, csíravonalban kódolt, nem- klonális megoszlás, saját és idegen megkülönböztetése Stresszelt vagy sérült sejtek felismerése

2 A mintázatfelismerő molekulák elhelyezkedése a sejten belül Nucleotide-binding domain, Leucine-Rich repeat containing protein, NOD like receptor (NLR), Retinoic acid inducible gene, (RIG-I), CARD: caspase activation and recruitment domain,

3 TLR Evolúcionárisan konzervált, Mikrobák felismerése Mikrobák elleni védelem TLR 1-11 TIR domén Természetes immunitás

4 Pathogen Associated Molecular Pattern

5 Toll-szerű receptorok Toll-Like Receptors (TLR)- a gazdaszervezet védelmében Toll/interelukin-1 (IL-1) receptor (TIR) domén: Fehérje kölcsönhatásért felelős modul, lehet transzmembrán és citoplazmatikus fehérjékben Növényi és állati immunválaszban szerepel PAMP: pathogen-associated molecular pattern TIRAP: TIR domain-containing adaptor protein.

6 Emlősökben 4 féle TIR domént tartalmazó fehérje van:  A TLR család tagjai  IL-1 receptor család tagjai  MyD88  TIRAP (TIR domént tartalmazó adapter fehérje)

7 MyD88-adaptor család (Myeloid Differentiation primary-response protein 88) TIRAP : Toll/interleukin-1 receptor (TIR)-domain-containing adaptor protein TRAM : TRIF-related adaptor molecule TRIF : TIR-domain-containing adaptor protein inducing interferon  SARM : sterile- and armadillo-motif-containing protein A különféle TLR-ligandum kötődést követő első lépésben a MyD család következő tagjai biztosítják a specifikus jeltovábbítást : TLR7, TLR8, TLR9: MyD88 TLR2-TLR1 vagy TLR6 heterodimer: MyD88+TIRAP TLR3, TLR4: TRIF TLR4: TRAM

8 A TLR-ek ligandum specificitása Toll-like receptors (TLRs) recognize a variety of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).

9 A dendritikus sejtek egyes populációi nem átfedő típusú TLR-t expresszálnak: Különböző TLR-ek a sejtmembránon és a lizoszóma kompartmentben eltérő receptorokat fejeznek ki. Myeloid DCs Myeloid DCs : baktérium, gomba, vírus patogének felismerésére felszíni receptorok, Válasz: IL-2, TNF, IL-6 termelés Monocyta Monocyta: nincs TLR3, érés közben expresszió nő Plazmocitoid DC Plazmocitoid DC: TLR7, TLR9, vírusokra Type I IFN termeléssel válaszol Másodlagos nyirokszervek: vér eredetű DC átfedő, de nem azonos TLR 1,2,4,5,6,8 1,2,6,3,8,5 7,9 1,2,6,3,9 1,2,6,37,9,5 TLR expression

10 TOLLIP (Toll-interacting protein ) IRAK (IL-1R-associated kinase) TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6) TAK1 (TGF-b activated kinase), TIRAP (Toll/interelukin-1 (IL-1) receptor domain- containing adaptor protein) MKK6 (mitogen-activated protein kinase kinase 6). Toll signalling pathways

11 TOLL-LIKE RECEPTORS AND INNATE IMMUNITY Role of TLRs in the control of adaptive immunity ? TLR PAMP felismerése az MHCII és CD80/86 kostimulátor molekulák overexpresszióját váltja ki, citokin, kemokin és ezek receptorainak expresszióját indukálja.

12 A TLR9 jelpálya modellje B sejtben BCR signaling is dissociated from activation In anergic B cells, such as anti-DNA B cells in non-autoimmune hosts, BCR signaling is dissociated from activation such that BCR signaling alone results in suboptimal NF-kB activation, perhaps related to tonic ERK activation. TLR9 ligation can bypass and/or co-stimulate this mechanism, leading to autoreactive B cell activation.

13 Combined stimulation through the TLR and an autoreactive BCR leads to activation of B cells in multiple ways TLR szerepe a tolerancia áttörésében

14 TAK1 (transforming- growth-factor-b-activated kinase), TAB1 (TAK1- binding protein 1) leucine rich repeats, LRR UBC13 (ubiquitin- conjugating enzyme 13) and UEV1A (ubiquitin- conjugating enzyme E2 variant 1). This leads to ubiquitylation of TRAF6, which induces the activation of TAK1. TLR structure and signalling TIR domén

15 Nature Reviews Immunology 4; (2004); doi: /nri1391 TOLL-LIKE RECEPTOR SIGNALLING interferon regulatory factor (IRF3) TLR4 signalling: MyD88-függő és független útvonalak

16 TLR és BCR által indukált jelek összegződése bakteriális fertőzés alatt During an infection, naïve mature B cells integrate diverse stimuli and then embark upon an appropriate differentiation program. A microbe can directly induce activation signals by engaging the specific BCR as well as by engaging germline- encoded TLRs. TLR ligands located on the surface of a microbe are sensed by the extracellular TLRs, whereas nucleic acid TLR ligands located inside a microorganisms are sensed by endosomal TLRs. TLR signaling is initially relayed through homotypic TIR-TIR interactions (blue spheres) with TIR adapters, and eventually results in the activation of pathways such as canonical NF-κB. TNF family receptors interact with corresponding surface DCs and TH cells, as well as with secreted ligands (BAFF, APRIL). CD40 induced both canonical as well as non-canonical NF-κB whereas, BAFFR, TACI, BCMA induce only non-canonical NF-κB. Both TLRs and TNFRs may induce AID, an essential enzyme for SHM and CSR. Cytokine receptors are activated by the corresponding cytokines, and are particularly important for inducing isotype- specific germline transcription during CSR.

17 TRIF-dependent induction of IFN  TRIF: Toll/interleukin-1-receptor (TIR)-domain-containing adaptor protein inducing interferon (IFN)- RIP1 (receptor-interacting protein 1) TBK1 (TRAF-family-member-associated nuclear factor- B (NF- B) activator (TANK)-binding kinase 1). IRF3 (IFN-regulatory factor 3),

18 Negative regulation of TLR signalling SOCS1 (Suppressor ofcytokine signalling 1) MyD88s SIGIRR ST2 SOCS1 (Suppressor of cytokine signalling 1) probably associates with IRAK1 and inhibits its activity. MyD88s (myeloid differentiation primary-response protein 88 short) blocks the association of IRAK4 with MyD88. The TIR (Toll/IL-1R)-domain-containing receptors SIGIRR (single immunoglobulin IL-1R-related molecule) and ST2 have also been shown to negatively modulate TLR signalling. Disszociációt gátol IRAK asszociációt gátolja

19 TLRs as targets for therapy

20

21 TAB1 MD2 TRIF MyD88 UbC13 Bacteria MALP2 Flagellin Yeast Zymosan Bacteria LBP CD14 SIGIRR ST2 MyD88s TRIF TRAF6 MyD88 TRAF6 MyD88s Triad3 UEV1A ECSIT IRAKM ToIIIP IRF8 C-Jun CREB TANK Myco- Bacterial 19KDa Protein Uropathogenic Bacteria DNA CpG ENDOSOME NUCLEUS SLAM,CD80, CD83 SLAM,CD80, CD83 TNF,COX2, IL-18 TNF,COX2, IL-18 IFN-Responsive Genes IFN-Responsive Genes IRF7 IRF8 IFN-  IRF3 MyD88 IFN-  NF-  B Pathway NF-  B Pathway TLR4TLR4 TLR4TLR4 TLR4TLR4 TLR4TLR4 TLR1TLR1 TLR1TLR1 TLR2TLR2 TLR2TLR2 TLR2TLR2 TLR2TLR2 TLR6TLR6 TLR6TLR6 TLR5TLR5 TLR5TLR5 TLR10TLR10 TLR10TLR10 TLR11TLR11 TLR11TLR11 TLR12TLR12 TLR12TLR12 TLR13TLR13 TLR13TLR13 TLR3TLR3 TLR3TLR3 TLR7TLR7 TLR7TLR7 TLR8TLR8 TLR8TLR8 TLR9TLR9 TLR9TLR9 Viral dSRNA MyD88 TRAM PGN BLP IBIB ATF2 LBP CD14 Rac TIRAP IBIB LPS PI3K RIP2 IRAK4 IRAK1 IRAK2 MKK7 MEKK3 TAK1 TAB2 MKK6 p38 JNK IKKs MKK3 BTK IKKs IKK  RIP RIP3 TBK1 IRAK MyD88 TIRAP BTK LTA LAM NF-  B TIRAP LPS Toll-Like Receptors 2009 ProteinLounge.com 2009 ProteinLounge.com C LAM (Lipoarabinomannan), BLP (Bacterial Lipoprotein), and PGN (Peptidoglycans).


Letölteni ppt "Mintázatfelismerő receptorok Pathogen associated molecular pattern (PAMP) Pattern recognititon receptors: –Toll-like receptors (TLR) –Mannóz receptor,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések