Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Autoimmunitás/Autoimmunitás kialakulásának okai. Populáció ~5% szenved autoimmun betegségben.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Autoimmunitás/Autoimmunitás kialakulásának okai. Populáció ~5% szenved autoimmun betegségben."— Előadás másolata:

1 Autoimmunitás/Autoimmunitás kialakulásának okai

2 Populáció ~5% szenved autoimmun betegségben

3

4 TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE/Autoimmunitás? I. típusú „azonnali” II. típusúIII. típusúIV. típusú „késői” Ellenanyag mediáltT sejt mediált specifikus IgEsejtfelszíni antigénnel specifikusan reagáló ellenanyag, IgG aspecifikusan lerakódó, szolubilis immunkomplex MHC függő T sejt aktiváció hízósejtekből felszabaduló mediátor anyagok FcR mediált, gyuladás, sejtfunkció gátlás FcR mediált, komplement aktiváció, gyulladás citokinek, citotoxicitás „Klasszikus allergia” újszülöttkori hemolitikus anémia, (penicillin?) érzékenység, M. gravis szérumbetegség, SLE kontakt drematitisz Igen gyakran autoimmun betegségek együttjárói

5

6 Tolerancia

7 7 Molecular Mechanisms of Autoimmunity What could go wrong here? 1-immunologic factor 2-genetic f. 3-enviroment f. How is autoimmunity induced?

8 Much recent attention has focused on the role of T cells in autoimmunity, for two main reasons. First, helper T cells are the key regulators of all immune responses to proteins, and most self antigens implicated in autoimmune diseases are proteins. Second, several autoimmune diseases are genetically linked to the MHC (the HLA complex in humans), and the function of MHC molecules is to present peptide antigens to T cells. Genetikai tényezők

9

10 Table Selected Non-HLA Genetic Associations with Autoimmune Diseases Chromosomal RegionGene of InterestFunctionDiseases Genes Involved in Immune Regulation 1p13PTPN22Protein tyrosine phosphatase; role in T and B cell receptors signalingRA, T1D, IBD 1p12CD2/CD58Costimulation of T cellsRA, MS 1p31IL23RComponent of IL-23 receptor; role in generation and maintenance of T H 17 cells IBD, PS, AS 1q32IL10Downregulates expression of costimulators, MHC molecules, IL-12 in dendritic cells; inhibits T H 1 responses IBD, SLE, T1D 2q33CTLA4Inhibitory receptor of T cells, effector molecule of regulatory T cellsT1D, RA 4q26IL2/IL21Growth and differentiation factors for T cells; IL-2 is involved in maintenance of functional Tregs IBD, CeD, RA, T1D, MS 5q33IL12Bp40 subunit of IL-12 (T H 1-inducing cytokine) and IL-23 (T H 17- inducing cytokine) IBD, PS 8p23BLKB lymphocyte tyrosine kinase, involved in B cell activationSLE, RA 10p15IL2RAIL-2 receptor α chain (CD25); role in T cell activation and maintenance of regulatory T cells MS, T1D Genes Involved in Responses to Microbes 16q12NOD2Cytoplasmic sensor of bacteriaIBD 2q37ATG16Autophagy (destruction of microbes, maintenance of epithelial cell integrity) IBD 7q32, 2q24IRF5, IFIH1 Type I interferon responses to virusesSLE AS, ankylosing spondylitis; CeD, celiac diseases; IBD, inflammatory bowel disease; MS, multiple sclerosis; PS, psoriasis; RA, rheumatoid arthritis; SLE, systemic lupus erythematosus; T1D, type 1 diabetes. Data from Zenewicz L, C Abraham, RA Flavell, and J Cho. Unraveling the genetics of autoimmunity. Cell 140: , 2010, with permission of the publisher.

11 Table Examples of Single-Gene Mutations That Cause Autoimmune Diseases Gene Phenotype of Mutant or Knockout Mouse Mechanism of Failure of ToleranceHuman Disease? AIREDestruction of endocrine organs by antibodies, lymphocytes Failure of central toleranceAutoimmune polyendocrine syndrome (APS) C4SLEDefective clearance of immune complexes; failure of B cell tolerance? SLE CTLA-4Lymphoproliferation; T cell infiltrates in multiple organs, especially heart; lethal by 3-4 weeks Failure of anergy in CD4 + T cells; defective function of regulatory T cells CTLA-4 polymorphisms associated with several autoimmune diseases Fas/FasLAnti-DNA and other autoantibodies; immune complex nephritis; arthritis; lymphoproliferation Defective deletion of anergic self- reactive B cells; reduced deletion of mature CD4 + T cells Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) FoxP3Multiorgan lymphocytic infiltrates, wasting Deficiency of functional regulatory T cells IPEX IL-2, IL-2Rα/β Inflammatory bowel disease; anti-erythrocyte and anti-DNA autoantibodies Defective development, survival, or function of regulatory T cells None known SHP-1Multiple autoantibodiesFailure of negative regulation of B cells None known AIRE, autoimmune regulator gene; IL-2, interleukin-2; IPEX, immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome; SHP-1, SH2-containing phosphatase 1; SLE, systemic lupus erythematosus.

12 Defects in deletion (negative selection) of T or B cells or receptor editing in B cells during the maturation of these cells in the generative lymphoid organs Defective numbers and functions of regulatory T lymphocytes Defective apoptosis of mature self-reactive lymphocytes Inadequate function of inhibitory receptors Activation of APCs, which overcomes regulatory mechanisms and results in excessive T cell activation Immunológiai tényezők

13 Several ways in which infectious agents could break self tolerance

14

15 Foszfatáz Ubiquitináció-degradáció CTLA-4 nagyobb affinitású, mint a CD28 mice lacking CTLA-4 develop uncontrolled lymphocyte activation with massively enlarged lymph nodes and spleen and fatal multiorgan lymphocytic infiltrates suggestive of systemic autoimmunity. The autoimmune disorders in PD-1 knockout mice are less severe than in CTLA-4 knockouts. It has been postulated that CTLA- 4 functions mainly to control initial T cell activation in lymphoid organs whereas PD-1 is more important for limiting responses of differentiated effector cells in peripheral tissues. +Citokin környezet

16

17 Peripheral B-cell anergy

18

19

20

21 Patogén specifikus– kereszt reaktivitás

22 22 Cross-Reactivity

23 Patogén független Pl. fokozott MHC expresszió

24 epitóp terjedés

25 Intramolekuláris epitóp terjedés

26 Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről ( nem a specifikus antigén-kötő helyen) kapcsolódnak, így egyszerre nagy számú nem specikus T-sejt proliferációját idézhetik elő.

27 27 4. Polyclonal Activation Hypothesis B-cell mitogens, e.g. LPS, EBV Bact. Superag.  TCR (V  )   -self or Th BUT  Limited specificity, e.g. thyroiditis  Clonally restricted e.g.  -DNA in SLE

28 28 Danger Theory Anti-self B & T-cells always present. AIR is due to release of “danger signals.” Response to tissue damage, necrosis or cell distress, e.g. infection or injury. BUT AIR can occur without tissue damage, e.g. immunis n. with self-ag; Tx; genetic defects.

29 29 Summary Self reactive B-cells & T-cells are normally present but anergic. Several factors can induce an AIR:-  Genetic  Tissue damage & release of cryptic ag.  Somatic mutation in Ig V-genes  Ag mimicry  Tr defects  Danger signals

30 . BAFF– B cell activating faktor (B-sejtek fitnesz faktora) A BAFF konstitutív expressziója kell az érett B-sejtek hosszútávú túléléséhez. Nincs BAFF nincs érett B-sejt, overexpressszió megnövekedett B-sejt szám. A BAFF normál körülmények között limitáltan termelődik. BAFFR van szerepe BCMA, TACI-nak nincs.

31 BAFF Több BAFF jelenléte esetén több B-sejt maradhat életben A B-sejtek versenyeznek a limitált szabad BAFF-ért Michael P., 2009, Nat. Rev. Immunol.


Letölteni ppt "Autoimmunitás/Autoimmunitás kialakulásának okai. Populáció ~5% szenved autoimmun betegségben."

Hasonló előadás


Google Hirdetések