Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

B-sejt típusok B1-sejtek Antigén nélkül is ellenanyagot termelnek Az ellenanyag ált. IgM, polispecifikus, nem/ nem csak fehérje antigének A VDJ átrendeződés.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "B-sejt típusok B1-sejtek Antigén nélkül is ellenanyagot termelnek Az ellenanyag ált. IgM, polispecifikus, nem/ nem csak fehérje antigének A VDJ átrendeződés."— Előadás másolata:

1 B-sejt típusok B1-sejtek Antigén nélkül is ellenanyagot termelnek Az ellenanyag ált. IgM, polispecifikus, nem/ nem csak fehérje antigének A VDJ átrendeződés nem véletlenszerű, TdT nem expresszálódik bennük—minden egyedben megjelennek, ugyanazokat az antigéneket ismerik fel Önfenntartó, hosszú életű sejt populáció CLL

2 Figure 7-41

3 B-SEJT AKTIVÁCIÓ (HOL ÉS HOGYAN TÖRTÉNIK?)

4 Az antigén a szövetek közül a nyirokcsomóba kerül (Főként a DC-ek által), ahol a FDC-ek felszínén ‘tárolódik’.

5 Komplement fehérjék Immunkomplex (1)antigén-(2)az ezt felismerő ellenanyag és (3)komplement fehérjék komplexe

6 Az antigén a follikuláris dendritikus sejtek (FDC) felszínéhez kötődik (Az FDC felszínén állandóan jelenlevő Fc és komplement recepotrokon keresztül)  Az FDC-ek immun komplexeket kötnek ( Ag-Ab)  Az antigén ingert követően 12 hónappal is kimutatható az FDC-ek felszínén  Egyetlen sejt sokféle antigént köthet A B sejtek az FDC felszínén ismerik fel az antigént Develop from fibroblast-like cells FDC fugg a TNFa, Lta, LTb jelenlététől !

7 A germinális centrum (csíra központ) szerkezete FDC Szomatikus hypermutáció DZ LZ LZ: világos zóna DZ: sötét zóna FDC: follikuláris dendritikus sejt

8

9 1.A B-sejtek ‘versengenek’ az antigénért A nagy affinitású B-sejtek nagyobb valószínűséggel jutnak antigénhez !

10 Az antigén megkötése a B-sejt receptor által kiváltja 1.a B-sejt aktivációt 2.Az antigén felvételét (endocitózisát) és ezáltal MHCII általi prezentációját A prezentáció következtében ugyanazat az antigént felismerő B és T-sejtek válogatódnak ki. A T-sejtek segítő és túlélő jeleket biztosítanak a B-sejtek számára Antigén feldolgozás és bemutatás A T-sejtek antigén felismerése A B-sejtek antigén prezentációja !

11 Antigén prezentáció A poliszaharidok nem prezentálódnak! +++

12 2. A B-sejtek ‘versengenek’ A T-sejtek segítő szignáljáért A nagy affinitású B-sejtek nagyobb valószínűséggel prezentálnak antigént !

13 A sikeres B-sejtek a T- sejttel való találkozás után újra kezdik a ciklust 1.Osztódnak 2.Szomatikus mutációs lépéseken esnek át. 3.versengenek az antigénért, 4. Újra versengenek aT- sejtek segítő szignáljáért. A ciklusok során a szomatikus mutációnak és a szelekciónak köszönhetően a sejtfelszíni ellenanyag affinitása nő—affinitás érés A ciklus ismétlődik vagy a B-sejtek kilépnek a ciklusból. Plazma vagy memória sejtté differenciálódnak

14 B-sejtek bemutatják a T- sejteknek az antigént. Azoknak a B- sejtek van a legnagyobb esélye a T-sejt ‘helpre, amik ugyanazt az antigént ismerik fel, mutatják be, mint amit a DC-k)

15 A B-sejt aktiváció fő lépései FELISMERÉS AKTIVÁCIÓ PROLIFERÁCIÓ/DIFFERENCIÁCIÓ Ea termelés Izotípus váltás Szomatikus mutáció- Affinitás érés Memória B sejt Klonális szaporodás Segítő T A sikeres –szelekción átesett- B-sejtek plazmasejtekké vagy memória sejtekké differenciálódnak

16 The light zone FDCs are identified by in vivo deposited PE immune complexes (red). Colored lines show tracks of GC B cells that moved within the light or dark zones or that crossed between zones, as indicated, during a 30 minute imaging session. The gridlines are separated by 20µm. Cell tracks were manually classified as being in the light or dark zones if the entire track stayed within the PE + or PE − region, respectively, during the imaging session. Cell tracks were manually classified as traveling between zones if the tracks originated in one zone, crossed an approximately 20 µm border between the zones, then entered at least 10 µm into the other zone, and stayed in that zone for the duration of the analysis. Some tracks could not be definitively classified by these criteria, for example tracks that were too close to the border between the light and dark zones. From Allen et al., Science 315: 528 (2007).Allen et al., Science 315: 528 (2007) A B-sejtek mozgása a GC-ban a sötét és a világos zóna között

17 Hogyan jut az antigén a GC-ba? Hogyan jut az antigén az FDC-k felszínére? Az ellenanyagtermelés (IgG) GC-ot igényel, milyen immunkomplex tapad a FDC felszínre? Az FDC hosszú ideig tartja az antigént, a B-sejt prezentál? Versengés az antigénért/versengés a T-sejt segítő szignálért?

18 Conduits mediate transport of low-molecular-weight antigen to lymph node follicles. Immunity Feb Roozendaal R, Mempel TR, Pitcher LA, Gonzalez SF, Verschoor A, Mebius RE, von Andrian UH, Carroll MC. Immunity.Roozendaal RMempel TRPitcher LAGonzalez SFVerschoor AMebius REvon Andrian UH Carroll MC Small antigens, not bigger than 70KDa

19 Zöld –antigén Kék B-sejt

20 70 Kda-nál kisebb antigének--csatorna Nagyobb antigének: Kb 1óra múlva makrofágok 4-24 óra B sejtek (naív/MZ B sejt) 24-tól FDC (DCs plasmacytoid dendritic)

21 Thus, ITAM-mediated signaling in DCs couples efficient degradation of internalized ICs with cellular maturation, DCs FcgRIIB internalized ICs are inefficiently degraded and FcgRIIB-internalized surface recycled ICs promoting antigen-specific B cell activation. Whereas macrophages contained high levels of lysosomal proteases and rapidly degraded internalized proteins, dendritic cells (DCs) and B lymphocytes were protease-poor, resulting in a limited capacity for lysosomal degradation. Differential lysosomal proteolysis in antigen-presenting cells determines antigen fate. Science.Science Mar.Delamarre L, Pack M, Chang H, Mellman I, Trombetta ES.Delamarre LPack MChang HMellman ITrombetta ES Cell surface recycling of internalized antigen permits dendritic cell priming of B cells. Bergtold A, Desai DD, Gavhane A, Clynes R. Immunity Nov;23(5):

22 Hogyan jut az antigén a GC-ba? Hogyan jut az antigén az FDC-k felszínére? Az ellenanyagtermelés (IgG) GC-ot igényel, milyen immunkomplex tapad a FDC felszínre? Az FDC hosszú ideig tartja az antigént, a B-sejt prezentál? Versengés az antigénért/varsengés a T-sejt segítő szignálért?

23 Fc receptorok Complement receptorok

24 1.Terrmészetes ellenanyagok?? IgM Natural IgM enhances the immunogenicity of ICs by concentrating IC deposition onto FDCs Curr Opin Immunol.Curr Opin Immunol Jun;17 Marginal zone B cells in lymphocyte activation and regulation. Lopes- Carvalho T, Foote J, Kearney JF.Lopes- Carvalho TFoote JKearney JF Taken together, these results suggest that FCMR negatively regulates humoral immune responses against both TI and TD Ags. Mouse IgM Fc receptor, FCMR, promotes B cell development and modulates antigen-driven immune responses.Mouse IgM Fc receptor, FCMR, promotes B cell development and modulates antigen-driven immune responses. Choi SC, Wang H, Tian L, Murakami Y, Shin DM, Borrego F, Morse HC 3rd, Coligan JE. J Immunol Feb 1; 2. IgG Trapping of IC in spleen and lymph nodes of Fc gamma RII-/- mice was significantly reduced compared with that in wild-type controls. Addition of ICs to cultures of Ag- specific T and B cells elicited pronounced Ab responses only in the presence of FDCs. Fc gamma receptor IIB on follicular dendritic cells regulates the B cell recall response. Qin DQin D, Wu J, Vora KA, Ravetch JV, Szakal AK, Manser T, Tew JG. J Immunol Jun 15Wu JVora KARavetch JVSzakal AKManser TTew JG J Immunol. FcR  FDC-k immunkomplexet kötnek ---ellenanyag vagy komplement felismerés

25 A komplement rendszer in vivo szerepe Effektor funkciók alternatív,lektin és klasszikus út C3 C3b opszonizáció Különféle immunkomplexek szállítása és fagocitózisa C3b C5a C4aC3a MAC direkt citotoxikus hatás (lízis) gyulladás

26 Cr2-/- mice demonstrate substantial defects in Ag-specific, T cell-dependent and T cell-independent humoral immune responses (28 –30) that is due to a lack of receptor on both B cells and follicular dendritic cells (31). Cr2/ mice also demonstrate defects in B cell memory (32, 33) and the development of the natural Ab repertoire (34, 35) Studies in mice, which were manipulated to express CR2 only on their B cells or their FDC, have shown that CR2 on B cells plays an important role in initiating a humoral response while FDC CR2 is essential for the maintenance of this response CR2

27 Surprisingly, pentameric IgM-containing IC were trapped in spleens of C3-depleted and Cr2-deficient mice. However, the IC were found only in the marginal zone (MZ), associated predominantly with MZ macrophages. IC were also detected in the MZ in normal mice within 1 h after injection The data also provide direct evidence that C3 activation is required for the next phase of localization, in which Ag moves from the MZ to FDC We demonstrate that IgM-IC localize first to the splenic marginal zone (MZ) where the IgM-IC bind MZ B cells in a complement and complement receptor (CR1/2) dependent process. MZ B cells then transport the IgM-IC into the follicle for deposition onto FDCs Marginal zone B cells transport and deposit IgM-containing immune complexes onto follicular dendritic cells. Ferguson AR, Youd ME, Corley RB. Ferguson ARYoud MECorley RB

28

29 The major role for CD14 is to enhance the sensitivity of the MD-2/TLR4 signaling complex, dropping the binding affinity for LPS to picomolar concentrations The scavenger receptor expressed by phorbol ester-treated rabbit SMCs and fibroblasts bound chemically modified LDL with an order-of-magnitude higher affinity (Kd 5.1 x 10(-10) M)

30 FcRAffinity for ImmunoglobulinCell DistributionFunction FcγRI (CD64)High (K d < M); binds IgG1 and IgG3, can bind monomeric IgG Macrophages, neutrophils; also eosinophils Phagocytosis; activation of phagocytes FcγRIIA (CD32)Low (K d > M)Macrophages, neutrophils; eosinophils, platelets Phagocytosis; cell activation (inefficient) FcγRIIB (CD32)Low (K d > M)B lymphocytesFeedback inhibition of B cells FcγRIIC (CD32)Low (K d > M)Macrophages, neutrophils, NK cells Phagocytosis, cell activation FcγRIIIA (CD16)Low (K d > M)NK cellsAntibody-dependent cell-mediated cytotoxicity FcγRIIIB (CD16)Low (K d > M); GPI-linked protein NeutrophilsPhagocytosis (inefficient) FcΕRIHigh (K d > M); binds monomeric IgE Mast cells, basophils, eosinophils Cell activation (degranulation) FcΕRII (CD23)Low (K d > M)B lymphocytes, eosinophils, Langerhans cells Unknown FcαR (CD89)Low (K d > M)Neutrophils, eosinophils, monocytes Cell activation?

31 T Cell Receptor (TCR)Immunoglobulin (Ig) Componentsα and β chainsHeavy and light chains Number of Ig domainsOne V domain and one C domain in each chain Heavy chain: one V domain, three or four C domains Light chain: one V domain and one C domain Number of CDRsThree in each chain for antigen binding Three in each chain Associated signaling molecules CD3 and ζIgα and Igβ Affinity for antigen (K d ) M M (secreted Ig) Changes after cellular activation Production of secreted form NoYes Isotope switchingNoYes Somatic mutationsNoYes

32 Hogyan jut az antigén a GC-ba? Hogyan jut az antigén az FDC-k felszínére? Az ellenanyagtermelés (IgG) GC-ot igényel, milyen immunkomplex tapad a FDC felszínre? Az FDC hosszú ideig tartja az antigént, a B-sejt prezentál? Versengés az antigénért/varsengés a T-sejt segítő szignálért?

33 Extrafollicular T-B interaction, short-lived plasma cells

34 Extra follikuláris B-sejt aktiváció FeatureFollicular/Germinal CenterExtrafollicular LocalizationSecondary folliclesMedullary cords of lymph nodes and at junctions between T cell zone and red pulp of spleen CD40 signalsRequired Specialized T cell helpT FH cells in germinal centerExtrafollicular T helper cells AID expressionYes Class switchingYes Somatic hypermutationHigh rateLow rate Antibody affinityHighLow Terminally differentiated B cells Long-lived plasma cells and memory cells Short-lived plasma cells (life span of ∼ 3 days) Fate of plasma cellsBone marrow or local MALTMost die by apoptosis in secondary lymphoid tissues where they were produced B cell transcription factorsBcl-6Blimp-1 Korai B-sejt válasz

35 Imprinting the fate of antigen-reactive B cells through the affinity of the B cell receptor. J Immunol Dec 1 O'Connor BP, Vogel LA, Zhang W, Loo W, Shnider D, Lind EF, Ratliff M, Noelle RJ, Erickson LD. J Immunol. O'Connor BPVogel LAZhang WLoo WShnider DLind EFRatliff MNoelle RJErickson LD naive B cells with high affinity lose their capacity to form germinal centers (GCs), develop neither B(mem) nor long-lived PCs, and are destined to a short-lived PC fate. lower affinity interactions show tempered GCs, producing B(mem) and affinity-matured, long-lived PCs.

36 Hogyan jut az antigén a GC-ba? Hogyan jut az antigén az FDC-k felszínére? Az ellenanyagtermelés (IgG) GC-ot igényel, milyen immunkomplex tapad a FDC felszínre? MEMORIA Az FDC hosszú ideig tartja az antigént, a B-sejt prezentál? Versengés az antigénért/versengés a T-sejt segítő szignálért?

37

38

39 The cytoskeleton coordinates the early events of B-cell activation. Harwood NE, Batista FD. Cold Spring Harb Perspect Biol Feb 1;3(2). doi:pii: a /cshperspect.a Review. Spreading and contraction

40 Hogyan jut az antigén a GC-ba? Hogyan jut az antigén az FDC-k felszínére? Az ellenanyagtermelés (IgG) GC-ot igényel, milyen immunkomplex tapad a FDC felszínre? MEMÓRIA Az FDC hosszú ideig tartja az antigént, a B-sejt prezentál? B-sejt/B sejt interakció Versengés az antigénért/versengés a T-sejt segítő szignálért?

41 whereas the rapid movement of B cells in close proximity to each other raises the possibility that high-affinity cells remove surface-bound antigen from lower-affinity cells. Science.Science Jan 26 Imaging of germinal center selection events during affinity maturation.Allen CD, Okada T, Tang HL, Cyster JG.Allen CDOkada TTang HLCyster JG

42 Hogyan jut az antigén a GC-ba? Hogyan jut az antigén az FDC-k felszínére? Az ellenanyagtermelés (IgG) GC-ot igényel, milyen immunkomplex tapad a FDC felszínre? Az FDC hosszú ideig tartja az antigént, a B-sejt prezentál? B-sejt/B sejt interakció Versengés az antigénért/versengés a T-sejt segítő szignálért?

43 Germinal center dynamics revealed by multiphoton microscopy with a photoactivatable fluorescent reporter. Victora GD, Schwickert TA, Fooksman DR, Kamphorst AO, Meyer-Hermann M, Dustin ML, Nussenzweig MC. Cell Nov 12 T cell help, and not direct competition for antigen, is the limiting factor in GC selection. DEC205 cell-surface lectin (on B cells) anti-DEC-OVA -----BCR independent antigen upload DEC-/- DEC+/+ B cells---

44 Clone 1 Clone 2 Clone 3 Clone 4 Clone 5 Clone 6 Clone 7 Clone 8 Clone 9 Clone 10 CDR1CDR2CDR3 6. nap CDR1CDR2CDR3CDR1CDR2CDR3CDR1CDR2CDR3 8. nap 12. nap 18. nap Hátrányos mutáció Előnyös mutáció Semleges mutáció Kisebb affinitás – Nincs klonális szelekció Nagyobb affinitás – Klonális szelekció Azonos affinitás – Nem hat a klonális delécióra A szomatikus hipermutáció affinitás éréshez vezet A hipermutációs folyamat aktivált T limfociták közreműködését igényli A mutáció ‘hot spots’ (CDR régiók) körül halmozódnak, amit a kettős láncú töréseket követő hiba javító DNS repair enzim állít helyre

45 Affinity maturation is abrogated when GC B cells receive T cell help independently of BCR Under conditions of equal T cell help, differential BCR crosslinking is not sufficient to mediate affinity-based selection.

46 Acquire the ball, save the ball, eat the ball, present the antigen

47 Koreceptorok

48 1. Aktiváció: B-sejteken.magában is proliferációt okoz, de szinergizál BCR vagy IL-4 válasszal. Elősegíti az IgM választ, IL6. TNF, LTa, IL10, IL12 kemokin termelést indukál, adhéziós molekulák növekedése (B7, ICAM, CD23) 2. antigénprezentáció: a BCR specifikus antigének felvételének támogatásával, MHC expresszió fokozásával, és adhéziós faktorok megnövekedett expressziójával. Túlélő szignálok apoptózis kivédésére. Proliferáció éretlenen is. A plazma sejtté érést gátolja.

49 3. Switch: CD40 hiányában nincs IgA, IgE, IgG produkció. A nehézlánc germlinetranscript produkciójához kell. Az izotípusváltás CD40-nel kezdődik,de a specificitását interleukinok szabják meg. 4. CD40 hiányában a germinális centrumok száma és mérete is csökken. T dependens memória sejtek nem képződnek. Túlélő szignálok apoptózis kivédésére.

50 . BAFF– B cell activating faktor (B-sejtek fitnesz faktora) A BAFF konstitutív expressziója kell az érett B-sejtek hosszútávú túléléséhez. Nincs BAFF nincs érett B-sejt, overexpressszió megnövekedett B-sejt szám. A BAFF normál körülmények között limitáltan termelődik. BAFFR van szerepe BCMA, TACI-nak nincs.

51 BAFF Több BAFF jelenléte esetén több B-sejt maradhat életben A B-sejtek versenyeznek a limitált szabad BAFF-ért Michael P., 2009, Nat. Rev. Immunol.

52 FcγIIb receptor

53 Antigén determináns C3d A CR2 (CD21) KOMPLEMENT RECEPTOR A B – LIMFOCITÁKON KO-STIMULÁLÓ SZEREPET TÖLT BE ANTIGÉN CR2/CD21 CD19 YYYY TAPA=CD81 Fokozott B-sejt aktiválás B-SEJT

54 A B-SEJT RECEPTORON ÁT KÖZVETÍTETT JELET A CD22 NEURAMINSAV RECEPTOR GÁTOLJA B-SEJT Antigén Testi sejtek Baktérium Mannóz CD22 Sziálsav, glikokonjugátumok, T sejt CD45 ITIM/ITAM


Letölteni ppt "B-sejt típusok B1-sejtek Antigén nélkül is ellenanyagot termelnek Az ellenanyag ált. IgM, polispecifikus, nem/ nem csak fehérje antigének A VDJ átrendeződés."

Hasonló előadás


Google Hirdetések