Prof. Dr. Borvendég János EMEA/CHMP member A generikus és bioszimilar készítmények szabályozása az Európai Unióban Prof. Dr. Borvendég János EMEA/CHMP member

Egy törzskönyvezésre kerülő gyógyszer lehet: innovatív (originális) generikus (alapvetően hasonló) bioszimilar (biológiailag hasonló) „well established use” (WEU)

Innovatív gyógyszer: Törzskönyvezése, illetőleg forgalomba-hozatali engedélyének kiadása „teljes” dokumentáció (kémiai, gyógyszerészeti, farmakológiai -toxikológiai és klinikai vizsgálatok) alapján történt.

Generikus gyógyszer: Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b) hatóanyagának minősége, mennyisége, (gyógyszerészeti formája) megegyezik a referens készítményével (Article 10 (1) és 10 (3) és a generikus és referens készítmény hatóanyagának biohasznosulása (felszívódásának sebessége és mértéke) bizonyos meghatározott értékeken belül megegyezik.

CHM/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. „Two medical products containing the same active substance are considered bioequivalent if: their bioavailabilities (rate and extent) after administration in the same molar dose lie within acceptable predefined limits.”

Bioszimilar gyógyszer (”follow on protein product” US/FDA) Biológiailag hasonló, az Unión belül már törzskönyvezett referens biológiai gyógyszerhez Biológiai gyógyszer: (itt) Hatóanyaga „biotechnológiával” (baktérium v. sejt-tenyészettel) előállított protein

A bioszimilar gyógyszerekre vonatkozó EMEA irányelvek: Általános principiumok (CHMP/437/04) Általános követelmények: - minőség (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) - preklinika, - klinika (EMEA/CHMP/42832/2005) Termékspecifikus irányelvek: - inzulin (EMEA/CHMP/32775/2005) - somatropin (EMEA/CHMP/94258/2005) - GCSF (EMEA/CHMP/31329/2005Ö - epoetin (EMEA/CHMP/94526/2005)

Generikus gyógyszerek: Bioequivalencia - meghatározandó legfontosabb farmakokinetikai paraméterek: AUC (AUC 0-t (last), AUC 0-) Cmax Tmax t/2 - a bioequivalencia igazolása: AUC/log/ és a Cmax/log / 90 % intervalluma legyen a referens készítmény átlaga közüli 80 % - 125 % értékhatárokon belül

Különbségek, melyek befolyásolhatják azonos gyógyszerformájú készítmények hatóanyagának biohasznosulását: A szolid gyógyszerforma dezintegrációja A hatóanyag disszolúciójának sebessége Szemcseméret Kristályforma Vivőanyag Gyártási eljárás, gyártóeszközök különbözősége

Elengedhetetlen a bioequivalencia vizsgálat az alábbi esetekben: A hatóanyag különleges - farmakológiai tulajdonságai (szűk terápiás ablak, meredek dózis-hatás görbe) - farmakokinetikai tulajdonságai (first-pass effektus  70 %, a P.K. nem lineáris, egyéni variencia  30 %) - fizikai tulajdonságai: oldékonysági, stabilitási problémák a gyomor-bél traktusban

Elengedhetetlen a bioequivalencia vizsgálat az alábbi esetekben: (folyt.) Különleges gyógyszerformák esetén (kontrollált hatóanyag leadású tbl-k, depot készítmények, transzdermális készítmények) Vitális indikációban alkalmazott készítmények esetében Biohasznosulásukat tekintve problémetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek esetében (cyclosporin) Alkalmazásuk „kritikus” betegcsoportba sorolhatók (pl. idős betegek, beszűkült vese, máj funkció esetén)

Generikus készítmények értékelésénél gyakran felmerülő kérdések: Milyen esetben tágíthatók vagy szűkíthetők a benfoglaltatási határok, a bioequivalencia megállapításánál? Milyen esetekben csökken a Cmax értékek equivalenciájának jelentősége? Mi történjék a kiugró (outlier”) értékekkel? Hogyan járjunk el nagy egyéni variabilitást ( 30 %) mutató hatóanyagok esetében? Metabolitok meghatározásának fontossága? Szükséges-e az enantiomerek szeparált meghatározása? Történjék-e kinetikai vizsgálat mind éhgyomor mellett, mind elfogyasztott étel után?

Bioegyenlőség  helyettesíthetőség „Klasszikus” esetben: igen ! (referens  generikus) ? (generikus  generikus) De lehetnek „zavaró” tényezők: objektív: - eltérő gyógyszerforma (tbl./kapszula - a beteg nem tudja lenyelni) - eltérő konzerváló szer/vivőanyag (pl. allergiát okoz) - eltérő íz (gyermekek esetében meghatározó lehet) subjektív: szín, szag, alak, megszokottság a beteg/orvos bizalma a készítmény iránt ár (!)

Referens A 0,8 1,25 B A= generikus B=generikus

Biológiai gyógyszerek jellemzői: gyártási eljárásuk rendkívül összetett molekulasúlyuk nagy struktúrájuk bonyolult analitikailag nehéz molekulájukat egyértelműen karakterizálni a protein molekula mind kémiailag, mind fizikai értelemben instabil, struktúrája mind a gyártás, mind a tárolás során változhat) immunogenek

Are these animals biosimilar?

Are these animal biosimilar?

A biosimilar gyógyszerek megítélésének principiumai: Nem (!) generikus készítmények, A bioszimilar készítmény a referens készítményhez hasonló, de azzal nem azonos (!) Változatosságuk miatt értékelésük egyedi, ezért elbírálhatóságukhoz szükséges adatok mennyisége, széleskörűsége függ: - az alkalmazott analitikai módszerek korszerűségétől, megfelelőségétől, - a molekula fizikai-kémiai karakterizálhatóságától, - a gyártási eljárás stabilitásától az esetleges változások következményeitől, A biológiai gyógyszercsoportra vonatkozó általános ismeretektől.

Immunogenitás Az antitest képződés következményei: Biztonság (allergia, anaphylaxia) Hatás: - csökken (neutralizáló antitestek) - fokozódik - a neutralizáló antitest a hasonló endogen ligand hatását is szemlegesítheti PK: a clearance: - fokozódik - csökken

A molekula immunogenitását befolyásolhatják: A terméktől független faktorok: - alapbetegség - genetikai tényezők - aktuális immun státusz - egyidejűleg adott gyógyszerek A termékben történő változások: - változás a protein struktúrájában (gyártási eljárás módosulása) - szennyeződés - glikosziláció mértéke - stabilitás (degrudációs termékek) - aggregáció, precipitáció - vivőanyagok A termék alkalmazása: i.v., s.c., kezelés időtartama, dózis intervallum

A hatósági követelmények vonatkozhatnak: analitikai, gyártástechnológiai preklinikai (farmakológiai, toxikológiai) klinikai (farmakokinetikai, farmakodinámiás, terápiás, gyógyszerbiztonsági) vizsgálatokra. -*- De: a hatósági követelmények mélysége, spektruma individualizált

Szükséges-e összehasonlító klinikai vizsgálatokat végezni (az azonos/hasonló terápiás hatás, biztonság bizonyítására)? A választ befolyásoló tényezők: indikáció hatásmechanizmus (betegség specifikus?) dózis-hatás összefüggés (hatás-m.hatás) a hatóanyag PK tulajdonságai, a vizsgálat kivitelezhetősége, megbízhatósága validált „surrogate marker” alkalmazhatósága a klinikai vizsgálat érzékenysége (az összehasonlításhoz használt végpontok)

Az immunotoxicitás vizsgálatának nehézségei: A fizikai-kémiai vizsgálati eljárások nem jelzik az anyag immunológiai tulajdonságait A preklinikai (állatkísérletes) vizsgálatok prediktív értéke limitált Az egyetlen megbízható „kísérleti species” az ember Nemcsak a vizsgálati módszereket kell validálni, hanem a vizsgálatok stratégiáját, kronológiáját is.

Immunológiai problémák: Gyakoriság Készítmény Következménye nagyon gyakori > 1/10 anti-TNF ( 61 %) rh F VIII (20 % - 40 %) rh Insulin (~ 44 %) hatás  nincs / hatás  gyakori 1/10 – 1/100 rh GH (3 % - 7 %) rG-CSF (3 %) nincs /hatás  nincs nem gyakori 1/100 – 1/1000 anti-CD 20 ( 1 %) ? ritka 1/1000 – 1/10000 anti-HER2 ( 0,1 %) nagyon ritka < 1/10000 epoetin Pure Red Cell Applasia (PRCA)

Biztonsági intézkedések a forgalomba hozatal után „Pharmacovigilance Plan”: részletes intézkedési terv a mellékhatások „proaktív” monitorozására (gyakoriság, súlyosság) összehasonlító epidemiológiai elemzés (biosimilar vs. referens készítmény) speciális programok (Pl.: ellenanyag képződés, annak következményei) „Risk Management Program”: (a készítmény előírás szerinti alkalmazását elősegítendő)

A legfontosabb biológiai termékek, amelyeknek szabadalmi védettsége lejárt somatropin rekombináns insulin erythropoetin G-CSF tPA IL-2 IFN-alfa 2 b IFN-gamma-1b streptokinase

Összefoglalás: Mind a generikus, mind a bioszimilar készítmények értékelése szigorúan szabályozott az EU országaiban. A bioszimilar gyógyszerek és a referens biológiai gyógyszerek klinikai hatásosságának és biztonságának igazolása csaknem azonos feltételekhez kötött és kizárólag centrális úton történhet. A bioszimilar termékek és a referens készítmények kicserélhetőségének eldöntését az EMEA/CHMP a nemzeti hatóságra bízza. (Az USA-ban ez az FDA feladata lesz.)

Köszönöm figyelmüket!