Funk Sándor Nyírő Gyula Kórház Addiktológiai Osztály Szenvedélybetegségek sürgősségi vonatkozásai MOTESZ 2006 interdiszciplináris fórum Funk Sándor Nyírő Gyula Kórház Addiktológiai Osztály

Ópiumpipa

Miről kell beszélnünk, ha az addikciók sürgősségi ellátásáról van szó? Drog – drogok Csoportosítás Akut hatás(ok) - helye - mechanizmusa Krónikus hatás (addikció) mechanizmusa

Drog meghatározása I. Akut hatásként jellemzi: Euphoria - (pozitív affektív - ill. egyéb - pszichés élmény) - mint pozitív jutalmazó hatás, Negatív jellegű affekt-, egyéb pszichés-, ill. szomatikus állapotok enyhítése, vagy szüntetése - mint „negatív” megerősítő hatás Mindkettő Potenciálisan káros

Drog meghatározása II. Krónikus hatásként jellemzi: Pszichés, illetve fizikai függőséget alakít ki – főleg „jutalmazó” mechanizmus révén, A függőséget fenntartja, illetve folyamatosan erősíti - főleg „megerősítő” mechanizmus révén Káros

Drog meghatározása III. Drognak minősül bármely kémiai anyag, amely, ha kísérleti állatba fecskendezik, tudományos cikket eredményez…” William Paton (oxfordi farmakológiaprofesszor)

Akut droghatás az alkalmi fogyasztás szakaszában

Akut droghatás a függőség I. szakaszában

Akut droghatás a függőség II. (kritikus) szakaszában

Drog(ok) hatásterületei I. Dg. Központi idegrendszerre hat, specifikus változásokat okoz: Az affektív szférában (euphoria, szorongás, agresszivitás) A kognitív szférában (realitás, memória, dezorientáció, paranoia,pszichózis)

Drogok hatásterületei II. Dg. A tudatállapotban (éberség szintje – Dg.! szétesés-delirium) A pszichomotoriumban (tempó, koherencia) Az érzékelésben (hallucináció, illúzió, analgézia)

Drogok hatásterületei III. Dg. A vegetatívumban (pupilla, étvágyfokozódás, antiemetikus hatás, szomjazás iránti érzéketlenség, stb. – Dg.!) Továbbá: egyes szerek esetében: Függőséget okoz (!)

Drogok csoportosítása, hatástani szempontból I. Nyugtató típusú drogok: Opiátok: ópium, morfin, heroin, methadon, stb. aethylalkohol sedatohypnotikus szerek: barbiturátok, glutethimide, benzodiazepinek,

Drogok csoportosítása, hatástani szempontból II. Stimulánsok: Amfetamin Speed Ecstasy (MDA, MDMA) Kokain Khat Koffein Stb.

Drogok csoportosítása, hatástani szempontból III. Hallucinogének: LSD, Mágikus gomba-alkaloidák: muszkarin, psylocibin Kaktusz-alkaloida: meszkalin Egyes amfetaminok: DOM, DOB, DON, PMA

Drogok csoportosítása, hatástani szempontból IV. Atípusos szerek: THC, PCP, ibogaine, Szipu: ragasztó, NO-gázok, „designer” drogok,

Az akut droghatás helye I.

Az akut droghatás helye II.

Mákültetvény nővel

Opiátok I. Heroin hatások: Pszichés: Euphoria: rendkívül intenzív (iv.: orgasztikus) Analgézia, testi-lelki értelemben, Anxiolízis Szellemi képességeket (eleinte) nem rontja Második fázisban: altat (coma)

Opiátok II. Heroin: szomatikus-vegetatív hatások: Légzőközpont-bénulás Vérnyomáscsökkenés Gyomor-bélmozgások lelassulása Fájdalomcsillapítás Myosis

Opiátok, hatásmechanizmus I. Morfinreceptorok: μ, δ (euphoria) κ, (dysphoria) a hátsó szarvban, a substantia gelatinosában, a locus coeruleusban, a n. raphe magnusban, a periaquaeductalis állományban, hypothalamusban, thalamusban - nagy sűrűségben. Agonista, antagonista, parciális agonista szerek Fokozzák: az acetilkolin, noradrenalin, dopamin, szerotonin és P-anyag felszabadulását az idegrendszer számos területén,

Opiátok, hatásmechanizmus II. A μ-, δ-receptorok a VTA dopaminerg neuronjain tónusos gátlást kifejtő neuronok inhibíciójával hatnak a dopamin-felszabadulásra Elsődleges jutalmazó rendszer – nondopaminerg hatások – endorfinrendszer A μ-, δ-receptorok a locus coerulaeuson adenilcikláz-gátlást fejtenek ki,

Khat-árusok

Amfetaminok I. Efedra-alkaloidok, khat, metamfetamin, methylphenydate, benzedrin, dexedrin, stb. – 14 szintetikus vegyület Pszichés hatások: Euphoria, Élénkség, Enyhe hallucinatoros hatás,

Amfetaminok II. Testi- ill. vegetatív hatások: Vérnyomás emelkedik Pupilla tágul, Hőmérséklet emelkedik, hidegrázás, Diuresis, Étvágytalanság, Stb.

Amfetaminok hatásmechanizmus Szintetikus aminok – az adrenalinhoz hasonlítanak A neurotranszmisszió fokozása a felszálló mesolimbikus rendszer dopaminerg synapsisaiban – a neurotraszmitter release fokozódása révén, ami pedig: - részben MAO-bénító hatás, - részben reuptake-gátlás következménye Következmény: neuron-aktivitás fokozódás Örömérzet, elégedettség, Addikció, sejtkárosodás

Extasy tabletták

Ecstasy I. Pszichés tünetek: MDMA, MDA: „entactogenesis” – béke-és boldogságérzés, Könnyíti a társas (sex) kapcsolat kialakítását, Flash, rush, crash Nyugtalanság, mozgáskényszer, fáradhatatlanság, zenére való érzékenység megnövekedése - pörgés Kellemetlen utóhatások

Extasy II Vegetatív-szomatikus hatások: Hyperthermia Dehydráció Izomgörcsök Fejfájás, szédülés, hányinger, hányás Tachycardia, vérnyomásemelkedés Szomatikus krízis: rhabdomyolysis, kamrafibrilláció, veseelégtelenség, DIC, agyoedema, stb. Fatális kimenetel

Extasy hatásmechanizmus Elsősorban a szerotonin, kisebb mértékben a dopamin és noradrenalin release-t fokozza, (praesynaptikus-, ill. visszavétel-gátlás mechanizmusával Az 5HT2 (szerotonerg), ill. M1 muszkarin, H1 hisztamin receptorokhoz kötődik, Szerotonin-agonistaként post-synaptikusan kapcsolódik az 5-HT2 receptorokhoz

„minden nap iszom…” (gyógybor)

Kokain I. Pszichés tünetek: Euphoria Gondolat-csapongás, beszédesség, Okosabb, vidámabb Nagyfokú motoros aktivitás, Szexuális- és egyéb teljesítőképesség-fokozódás (?) Agresszivitás Tudatszétesés, delirosus állapot

Kokain II. Testi tünetek: Cardiovascularis tünetek, Arrhythmia Myocardialis infarctus, stroke Hyperpyrexia, görcsök Migraine Hirtelen, fatális kimenetel

Kokain hatásmechanizmusa I. A dopamin-transzporterhez kötődve, gátolja a dopamin reuptake-t A dopamin-szint emelkedés a mesolimbikus régióban és a nucleus accumbens területén euphoriát vált ki Pályarendszerek áthangolódása, a dopamin-raktárak depletioja miatt (kokain hiányában): anhedonia

Mátéfi festőművész, LSD-önarcképek

Hallucinogének LSD: pszichés hatások: Kis adagban hangulatmódosító, Nagyobb adagban tudatmódosító, az érzékelést változtatja meg „Utazás” – hangok, képek, érzetek, szimbólumokban való gondolkodás és érzelmek

Hallucinogének LSD: szomatikus és vegetatív hatások: Tachycardia, hypertensio Pupillatágulat Arc kivörösödése, Polyuria

Hallucinogének hatásmechanizmus: Fő hatásterülete a szerotoninrendszer Preszinaptikus receptorokon hatva gátolja a szerotonin felszabadulását Az LSD stimulálja a dopamin rendszert, a dopamin release gátolja az 5HT2 receptorokon keresztül a szerotonin felszabadulását Hat az 5HT1A, 1B 1D 1E 1F, 5HT2A, 2C, 5HT5, 5HT6, 5HT7, D1, D2, alpha1 alpha2 receptorokra (agonista hatás) – 5HT-5HT” együttes hatás: hallucinogenitás A hallucinogén és tudatmódosító hatások szelektív antagonistákkal gátolhatók (ondansetron, granisetron)

Gombát ábrázoló faragvány

Hallucinogének: Varázsgombák, meszkalin (korong) psylocybin: LSD-hez hasonló hatás. Muszkarin: (paraszimpatikus) hatás-szerotonin agonisták STP-DOM: amfetamin-féleség,

Hasis

Marihuána, hasis Pszichés hatások: Euphoria well-being változata, Felfokozott szenzoros élmények, Nevetési kényszer, Külső-belső érzelmek átélése intenzívebbé válik Ellazulás, megnyugvás

Marihuána, hasis Szomatikus-vegetatív tünetek: Conjunctiva-belövellés étvágynövekedés

Marihuána, hasis hatásmechanizmus CB1 endocannabinoid receptorokon hat A sejtekből csökkenti a GABA felszabadulását A cannabinoidok dopamint szabadítanak fel a kielégültségérzet központjában (amygdala-accumbens) A cannabinoid rendszer az alkohol és a kemény drogok okozta öröm és kielégültségérzet fő mediátora A heroin és a kokain is megnöveli az endocannabinoidok szintjét az agyban Közös addikciós útvonal (?)

Szipu Izgató-nyugalmi-részegségre emlékeztető hatás Narkózisra emlékeztet, Alkoholra is emlékeztető, idegsejtkárosodást okozó hatás, kevéssé specifikus Számos szövődmény veszélye, Fatális szövődmény kockázata magas

Jutalmazó hatás mechanizmusa: (Akut droghatás – nem függő) Mezolimbikus terület Nucleus accumbens (NAc) Ventralis tegmentalis area (VTA) (Extracellularis Dopamin-koncentráció növekszik) (Dysphoria nincs)

Megerősítő hatás mechanizmusa – alkalmi fogyasztók – függőség I Megerősítő hatás mechanizmusa – alkalmi fogyasztók – függőség I. szakasz A jutalom maga - mint pozitív megerősítő is működik, vágyakozás-várakozási mechanizmusok révén Pszichés kötődés – tanulási mechanizmusok Megvonási jelenségek – neurobiologiai mechanizmusok

Neurobiologiai eredmények Az addiktív szerek jutalmazó- és megerősítő hatásának neurobiologiája, A drogkereső viselkedés neurobiologiája: - Az addiktív szerek hatására hosszú távú adaptációs folyamatok indulnak el a központi idegrendszerben

Akut droghatás Jutalmazó hatás Megerősítő hatás: addiktív hatás (Mezolimbikus dopaminerg & egyéb (pl.: 5-HT-erg) hatás: Euphoria + más (kívánt/nem kívánt) hatások)

Krónikus droghatás Tolerancia Szenzitizáció Dependencia (Addikció tényezői)

A tolerancia Napok-évek alatt megemelkedik: - az euphoria kiváltásához szükséges dózis, (toleranciaszint) - a megvonás kivédéséhez/leküzdéséhez szükséges dózis, (dependenciaszint) - a halálos dózis

Tolerancia emelkedés, szenzitizáció és dependencia mechanizmusai Receptor-adaptációk cAMP kaszkád CREB ∆FosB

Rövid távú absztinencia/Megvonás Diszfória: Glutamát Noradrenerg Dopaminerg és 5HT-erg, CRF

Hosszú távú absztinencia Drogéhség (craving) Stressz indukálta relapsus: Szinaptikus újramodellezés, CRF, glykokortikoidok, Ismeretlen molekuláris és celluláris mechanizmusok

Az addiktív szerek hatása Jutalmazó-megerősítő hatás A motivált viselkedés normál kontrolljának zavara: Kényszeres drogkereső viselkedés

Addikció helyei Orbitofrontális kéreg: kényszercselekvés (ismételt használat) Gyrus cinguli: motiváció, sóvárgás Amygdala: emotionális színezet, kondicionálás Hippocampus: megerősítés, emlékezés Nucleus accumbens: euphoria

Az addiktív viselkedés fázisai Incentív/appetitív fázis Konzumátoros fázis

A drogfogyasztás során szerepet játszó tényezők Tolerancia: mint elviselhető dózis Tolerancia: mint minimális dózis – (euphoria kiváltásához) Craving – szer utáni sóvárgás – kívánás mértéke Kielégülés lehetősége

I. szakasz Tolerancia még alacsony Minimális dózis még alacsony Craving: nincs Kielégülés: nincs

II. Szakasz (stabil függőség) Tolerancia: magas Minimális dózis: alacsony (sensitivitás fokozódhat) Kívánás mértéke: azonos a szükségelt dózisszal, Kielégülés: lehetséges

III. Kritikus szakasz Tolerancia csökken Kívánás fokozódik Kielégülés lehetetlen (e kettő: kényszeres fogyasztás!) Minimális dózis: értelmezhetetlen mennyiség (az állapot nem oldható meg, csak a drogfogyasztás szüneteltetésével!)

A drogkereső viselkedés neurális háttere I. A nucleus accumbens jelentősége: Kondicionált ingerek, Kisdózisú drog, „priming”, Stresszhatás (mindhárom stimulus emeli a dopamin-szintet a NAc-ben )

A drogkereső viselkedés neurális háttere II. (NAc) Drogmegvonás: a jutalmazó rendszer alulműködése, anhedonia A D2 dopaminerg receptorok aktivációja D2 autoreceptor-érzékenység csökkenése, és a NAc-ben a protein-kináz-A aktivitás fokozódása

A drogkereső viselkedés neurális háttere III. Az amygdala szerepe: Érzelmileg hangsúlyos (drog) eseményekkel kapcsolatban, A VTA neuronjait képes közvetlenül aktiválni, glutamát és CRH hormon segítségével

A drogkereső viselkedés neurális háttere IV. A mezolimbikus dopaminerg rendszer szerepe: opiátok, pszichostimulánsok, alkohol, nicotin és cannabis megerősítő hatásának közös neurális alapja, Emelik a NAc-ben a dopamin-szintet, Nem-dopaminerg mechanizmus (pontosan nem ismert!)

A drogkereső viselkedés neurális háttere V. Az addiktív szerek jutalmazó/megerősítő hatásának végső közös útja a Nucleus Accumbensben történő dopamin-felszabadulás

A drogkereső viselkedés neurális háttere VI. A különböző addiktív anyagok közös tulajdonsága: - a mezolimbikus dopaminrendszer aktivációja, ill. a VTA dopaminerg neuronjainak fokozott aktivitása, melynek következménye a NAc-ben és a kapcsolódó limbikus előagyi területeken (pfC, Amygdala) történő fokozott dopamin-felszabadulás

A drogkereső viselkedés neurális háttere VII. Dopaminerg pályák: A krónikus drogfogyasztás hatására elvész a kortikális kontroll a dopamin-mediált viselkedés felett; a hosszú távú neuro-adaptációs folyamat a NAc területén megváltoztatja a VTA-ból eredő dopaminerg -aktivitás egyensúlyát

A drogkereső viselkedés neurális háttere VIII. Glutaminerg pályák: A prefrontális kéreg, az amygdala, a thalamus, az entorhinális cortex, és a hippocampus subiculuma és CA1 régiója direkt monoszinaptikus glutamáterg kapcsolatban vannak a NAc sejtjeivel

A drogkereső viselkedés neurális háttere IX. Hippocampális: térbeli, amygdala: érzelmi: a rendszerezett irányított gondolkodás és motivációs állapot szabályozása: Long-term-potentiation (LTP) Long-term-depression (LTD)

A drogkereső viselkedés neurális háttere X. Géntranszszkripciós mechanizmusok Többszáz faktor közül a legfontosabbak: CREB, ∆FosB, A cAMP-kaszkád növekedése (upregulation)- az addiktív szerekhez történő adaptáció ismert jelensége – a CREB aktivitás-fokozódását okozza

A drogkereső viselkedés neurális háttere XI. cAMP-kaszkád-CREB-dynorphin: K-opiát receptorhoz kötődve a NAc területén, diszfóriát okoz

A drogkereső viselkedés neurális háttere XII. A ∆FosB – szemben a többi transzszkripciós faktorral: nagyfokú stabilitást mutat, és: szükséges, ugyanakkor elégséges tényező, a kokain, és a többi addiktív szer által kiváltott tartós szenzitizációs folyamatok kialakulásához

A drogkereső viselkedés neurális háttere XIII. A szinaptikus struktúra változásai: mikroanatómiai eltérések Dendritikus- (dendrittüske-denzitás-növekedés) és szóma-változások és szenzitizáció: még nem megalapozott kapcsolat

A drogkereső viselkedés neurális háttere XIV. „Drogmemória” Párhuzamok a tanulás- és memóriafolyamatokkal: Kondicionáló tényezők, cAMP,CREB, LTP Memóriaszuppresszor-gének szerepe

A drogkereső viselkedés neurális háttere XV. Mindez azt jelenti, hogy neurobiologiai kutatások igazolják, hogy addikcióban rövid- és hosszú távú központi idegrendszeri változások lépnek fel, amelyek drog iránti szenzitizáció és más mechanizmusok révén craving-et és drogkereső viselkedést alapozhatnak meg!

A brit Nemesis…

Köszönöm a megtisztelő figyelmet! Most gyújthat rá, egy finom cigarettára, Most elfogyaszthat egy finom kávét! Szép az élet!