Biotechnológiai gyógyszerek: originális és biohasonló készítmények dr. Mázsár Péter kereskedelmi igazgató, EGIS Nyrt. Magyar Közgazdasági Társaság Vándorgyűlése, 2011 Egészségség- és Egészségügy-gazdaságtani Szakosztály, Magyar Közgazdasági Társaság Biotechnológia, biológiai szerek, bioszimilar termékek gazdaságtana az egészségügyben Pécs, 2011. 09. 30.

Biológiai készítmények a Magyarországon forgalmazott legnagyobb forgalmú gyógyszerek között (listaáron számolva) Forrás: IMS 2011 MAT08 IMS Health engedélyével

Globális top 10 biológiai gyógyszer 2010-ben Név Vállalat Globális forgalom (mrd USD) Hazai forgalom (mrd Ft, 2011 MAT8) Klinikai indikációk Enbrel (etanercept) Amgen, Wyeth, Takeda 7.29 3,990 Rheumatoid arthritis, psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis Avastin (bevacizumab) Genentech, Roche Chugai, 6.97 6,092 MS Colorectális, emlő, tüdő, vese rák, glioblastoma Rituxan (rituximab) Genentech, Roche, Chugai 6,86 4,158 Non-Hodkin limfóma és rheumatoid arthritis Humira (adalimumab) Abbott, Eisai 6,55 5,180 Rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn betegség Remicade (infliximab) Centocor (J&J), Schering Plough, Mitsubishi Tanabe 6.52 5,993 Rheumatoid arthritis, psoriasis Herceptin (trastuzumab) 5,86 3,765 Emlőrák Lantus (insulin glargine) Sanofi-Aventis 4,83 3,604 1. és 2. típusú diabetes Epogen/Eprex (epoetin alfa) Amgen, Ortho Biotech, Janssen-Cilag 4,59 Vese eredetű anémia és más indikációk Neulasta (pegfilgrastim) Amgen 3,56 5,009 neutropenia Lucentis (ranibizumab) Genentech & Novartis 3,10 Nedves öregköri macula-degeneráció (AMD)

Fő kérdések, - 15-20 percben… Mi is az a biológiai és mi az a biohasonló készítmény? Miért drágák a biológiai készítmények, mi várható a biohasonlóktól? Megérik-e az „árukat” a biológiai készítmények? Biohasonló vs. originális készítmény Biohasonló vs. generikum Biohasonlók: monoklonális antitestek vs. „első hullám” Biohasonlók a finanszírozó szempontjából Költségmegtakarítás vs. több beteg kezelése Terápiás egyenértékűség vs. felcserélhetőség

Mi is az a biológiai és mi az a biohasonló készítmény?

Biológiai gyógyszer Definíciószerűen: „Biológiai gyógyszernek nevezünk minden olyan terméket, melynek hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az anyag, mely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség csak úgy, mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez.” (REF) Egyszerűsítve: Biotechnológiai módszerekkel az élő szervezetből (baktériumok, emlős sejtek, állatok, növények stb.) előállított vagy azokból származó gyógyszerek Biológiai gyógyszerek legfőbb csoportjai: Hormonok (pl. növekedési hormon) Immunmodulátorok (pl. interferon alpha) Enzimek Monoklonális antitestek Alvadási faktorok (pl. VIII. faktor) Vakcinák REF: EMEA Directive 2001/83/EC of the European Parliament and the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use, 2001 (http://www.emea.eu.int) 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülô gyógyszerek forgalomba hozataláról, 2005

Biohasonló gyógyszerek European Medicine Agency definíciója(REF) A biohasonló gyógyszerek a törzskönyvezett biológiai gyógyszerek olyan másolatai, amelyek átfogó összehasonlító vizsgálatokkal igazoltan, a referencia termékhez hasonló fiziko-kémiai tulajdonságokkal, hatékonysággal és biztonságossággal jellemezhetők. A biohasonló (és a biológiai) gyógyszerek törzskönyvezése az EU-ban központilag, az EMA-nál történik Biológiai molekulák másolatai (me too biological) Önálló (nem összehasonlító) fejlesztési programban Nincsenek EMA iránylevek szerinti összehasonlító fiziko-kémiai, preklinikai és klinikai vizsgálatok Klinikai indikációk nem extrapolálhatók REF: Biosimilars – why terminolgy matters; Nature biotechnology, Vol 29: 690-693, 2011

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) biológiai és biohasonló gyógyszerekkel kapcsolatos irányelvei Guideline on Similar Biological Medicinal Products (Publikált) Alapelvek, általános ajánlások Általános irányelvek: Minőség– Preklinika – Klinikai vizsgálatok (Publikált) Minden biohasonló termékre érvényes általános eljárások Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies (Tervezet) Termék csoport specifikus irányelvek Biohasonló gyógyszerek Biológiai gyógyszerek Hatóanyag: Gyártás-karakterizálás-kontrol Specifikáció Stabilitás Gyógyszer: Fejlesztés Termék információk Vírus ellenőrzés GMO REF: Buzás Zs: Biohasonló gyógyszerek, Gyógyszereink: 2009, 59 (6):203-206 EMA: www.ema.europa.eu

A biohasonló gyógyszerek a legsikeresebb biológiai terápiák új változatai Hatásmechanizmus: hatékonyan célzott gyógyszerek pl. a tumorsejt receptorok és jelátviteli útvonalak gátlására Kielégítetlen terápiás igényei és indikációs területek: Onkológia Autoimmun betegségek, krónikus gyulladások Központi idegrendszeri degenerativ betegségek Rendkívüli életminőség javulás (pl. onkológiai betegek túlélése , reumatológiai betegekben ízületi destrukció , funkcionális javulás)

Mennyivel lesznek olcsóbbak a biohasonló készítmények?

Cost of Development & Production of Biosimilars mUSD mUSD *CMC: Chemistry, Manufacturing, and Controls Source: BernsteinResearch

Biohasonlók vs. referencia (originális) készítmények költségei Biohasonlók kisebb költsége a fejlesztésben: Célpont azonosítás és gyógyszerjelölt-szűrés megspórolható Kisebb léptékű (takarékosabb) preklinikai és klinikai vizsgálatok Biohasonlók hasonló költsége: Gyártási kapacitás megteremtése és működtetése (+méretgazdaságosság miatt fajlagos költségek magasabbak is lehetnek) Sejtvonal fejlesztés Biohasonlók nagyobb költsége: Farmakovigilancia (?) A magas beruházási, fejlesztési, klinikai vizsgálati, törzskönyvezési stb. költségek miatt a biohasonlók várhatóan legfeljebb 20-30%-kal lesznek csak olcsóbbak, mint az eredeti molekulák

Megérik az „árukat” a biológiai készítmények. Biohasonló vs Megérik az „árukat” a biológiai készítmények? Biohasonló vs. originális készítmény Biohasonló vs. generikum Biohasonlók: monoklonális antitestek vs. „első hullám”

Szofisztikált molekulák: molekulatömeg és komplexitás Akkumulátoros vitorlázógép 106 kg, 400 m Cessna Citation CJ1+ jet 4900 kg, 2400 km Airbus A380 250 000 kg, 15200 km Kismolekulák (Vincristine) 825 Da T1/2: ~85 óra Hormonok (Inzulin) 51 aminosav, 5808 Da, T1/2: ~4-6 perc Monoklonális antitestek ~1300 aminosav, 150 000 Da, T1/2: ~21 nap (IgG1) 14

Generikus gyógyszerek és biohasonló gyógyszerek összevetése Kismolekulás generikus készítmények Biohasonló gyógyszerek A molekula másolata Teljesen azonos szerkezet Nagyon hasonló szerkezet Termelés Kémiai szintézis (általában) Fermentáció (bioszintézis) Regisztráció EU tagállami Bioekvivalencia vizsgálat: az azonos hatóanyag azonos biológiai hasznosíthatósága biztosítja az azonos klinikai hatást ( felcserélhetőség) EU-ban centrális (EMA) Biohasonlósági vizsgálat: a hasonló hatóanyagok összehasonlító preklinikai és klinikai vizsgálatai igazolják a minőséget, hatékonyságot, biztonságosságot, Σ a terápiás egyenértékűséget Regisztrációhoz szük- séges betegszám ~25-70 ~500 Farmakovigilancia Kockázatkezelés Rutin Rutinszerűen nem kell Külön terv alapján Teljes fejlesztési költség 1-1,5 millió USD 160-250 millió USD 15

Referencia és biohasonló monoklonális antitestek (mAb) összevetése Referencia mAb készítmény Biohasonló mAb készítmény Célpont azonosítás és felfedezés igen nem A molekula másolata A termék életciklusa során változó szerkezet Analitikailag igazolhatóan nagyon hasonló (pl. primer aminosav sorrend) Fejlesztési program Teljes: célpont azonosítás  Fázis III klinikai vizsgálat Rövidített fizikokémiai és preklinikai program Klinikai vizsgálat Teljes program (Fázis I – II – III) Igazolt egészség nyereség Rövidített program (Fázis I és III vizsgálat) ‚Non-inferiority program’ Regisztráció Centrális (EMA) Betegszám > 1000 ~500 Farmakovigilancia Kockázatkezelési terv Rutin Referencia termékkel azonos Külön terv alapján Teljes fejlesztési költség 1.000-1.200 millió USD 160-250 millió USD 16

Biohasonló monoklonális antitestek és 1 Biohasonló monoklonális antitestek és 1. generációs biohasonló gyógyszerek összevetése 1. Generációs biohasonló Biohasonló mAb Molekulatömeg ~ 20 000 – 50 000 dalton ~ 20 000 – 150 000 dalton Termelés Általában bakteriális fermentáció (olcsóbb) Általában emlős sejtes fermentáció (drágább) Regisztráció Centrális (EMA) Biohasonlósági vizsgálat Klinikai alkalmazás Általában palliatív vagy szupportív terápia (pl. onkológia) Általában oki terápia vagy betegség módosító hatás (onkológia, autoimmun kórképek) Farmakovigilancia Kockázatkezelési terv Külön terv alapján Teljes fejlesztési költség 150-160 millió USD 150-250 millió USD 17

Biohasonlók a finanszírozó szempontjából

Biohasonlók a finanszírozó szempontjából: terápiás egyenértékűség vs Biohasonlók a finanszírozó szempontjából: terápiás egyenértékűség vs. felcserélhetőség vs. helyettesíthetőség Felcserélhetőség 2 biológiai/biohasonló gyógyszer azonos terápiás hatékonyságú és biztonságú a betegekben (itt a biohasonlóság elve és nem a bioekvivalencia érvényesül) A helyettesíthetőség a felcserélhetőségre épülő program, az orvos külön hozzájárulása nélkül EU (EMA) álláspont Az EMA irányelvek nem tárgyalják külön a felcserélhetőséget Az automatikus helyettesíthetőség tagállami jogkörbe van utalva Egyes országok (Norvégia) komplex helyettesítési programot indítottak el 1. generációs biohasonló termékeknél – kedvező tapasztalatok

MAGYOSZ álláspontja a biohasonló gyógyszerek felcserélhetőségéről A terápiás ekvivalenciából fakadóan az originális biotechnológiai eredetű készítmények és biohasonló megfelelőik egymással felcserélhetők. A biohasonló gyógyszereket ugyanúgy lehet alkalmazni, mint az originális terméket a terápia inicializálásakor, mert a hivatalos törzskönyvezési követelmények biztosítják a gyógyszer hatásosságának, minőségének és biztonságosságának nagymértékű egyezőségét. A felcserélhetőség ugyanakkor nem jelent automatikus helyettesíthetőséget, szemben a hagyományos kémiai szintézissel előállított generikumok esetén alkalmazottakkal.

Összefoglaló A biohasonló termékek alapvetően különböznek a generikumoktól A közeljövőben megjelenő mAb-ek jelentősen különböznek az eddig megjelent biohasonló készítményektől, terápiás potenciáljuk jelentősebb A biohasonló termékek várhatóan 20-30%-kal lehetnek csak olcsóbbak a originális készítményekhez képest A biohasonló készítmények terápiásan egyenértékűek Új kezelés kezdetekor szabadon választhatóak Megkezdett terápia esetében az orvos döntésén alapulhat a váltás Az olcsóbb biohasonló kezelés a finanszírozó szempontjából lehetővé teszi A drága biológiai kezelések költségének csökkentését és/vagy A hatékony kezelések elérhetőségét több beteg számára A finanszírozói oldalról a biohasonlók térnyerésének forszírozása indokolt: Új betegek esetén kötelező első választás Megkezdett kezelés esetén (pl. ciklusok közben) a váltás jutalmazása (?) Befogadási korlátok kedvezőbbé tétele