A genom variabilitás orvosi jelentősége Gabor T. Marth, D.Sc. Department of Biology, Boston College Orvosi Genomika kurzus – Debrecen, Hungary,

Az előadások a következő témára: "A genom variabilitás orvosi jelentősége Gabor T. Marth, D.Sc. Department of Biology, Boston College Orvosi Genomika kurzus – Debrecen, Hungary,"— Előadás másolata:

1 A genom variabilitás orvosi jelentősége Gabor T. Marth, D.Sc. Department of Biology, Boston College marth@bc.edu Orvosi Genomika kurzus – Debrecen, Hungary, May 2006

2 Az előadás áttekintése 1.Ismert genetikai variánsok és a fenotípusra gyakorolt hatásuk 2. Betegségeket okozó genetikai variánsok megtalálása genetikai térképezéssel -linkage analízis és asszociációs vizsgálatok 3. Genomszintű asszociációs térképezési források–HapMap 4. Strukturális és epigenetikus variációk betegségekben

3 1. Ismert genetikai variánsok fenotípusra gyakorolt hatása

4 Számos SNP-nek van hatása a fenotípusra Badano and Katsanis, NRG 2002 Néhány jelentősebb genetikai betegség: cisztikus fibrózis sarlósejtes anémia

5 Genetikai variánsok a Farmakogenetikában Evans and Rellig, Science 1999

6 Genetikai variánsok a Farmakogenetikában Evans and Rellig, Science 1999

7 Genotípus információk felhasználása a gyógyszerfejlesztés folyamatában Roses. NRG 2004

8 Vajon az összes genetikai variánsnak van funkciója? ~ 10 millió ismert SNP A SNP-ek, genomi szinten, a szekvencia variánsok „neutrális teóriájával” jellemezhetők, viszont a többségüknek valószínűleg nincs gyakorlati jelentősége Hogyan találhatunk néhány gyakorlati szempontból jelentős variánst a funkciónélküli SNP-ek milliói között?

9 2. Betegségeket okozó genetikai variánsok megtalálása genetikai térképezéssel -linkage analízis és asszociációs vizsgálatok

10 Genetikai térképezés

11 Allél asszociáció (linkage) az allél asszociáció egy non- random csoportosulás allélok között pl. ismert, hogy egy adott allél helyzete meghatározza egy másik allélét marker site functional site a marker és a funkcionális hely közötti szignifikáns allél asszociáció lehetővé teszi a térképezést az allél asszociáció és a genetikai markerek alkalmazása az alapja a funkcionális allélok térképezésének

12 Mendeli betegségek egyszerű öröklődésmenettel jellemezhetők Genotípus öröklődése genotípus + fenotípus öröklődése

13 A linkage analízis összehasonlítja a családok marker genotípus és a fenotípus öröklődését

14 Komplex betegség – komplex öröklődés Badano and Katsanis, NRG 2002

15 Allél gyakoriság és relatív rizikó Brinkman et al. Nature Reviews Genetics advance online publication; published online 14 March 2006 | doi:10.1038/nrg1828

16 Asszociációs vizsgálati stratégiák vizsgált régió(k): egyetlen gén, kandidátus gének listája (“candidate gene study”), vagy teljes genom (“genome scan”) direkt vagy indirekt: causative variant marker that is co-inherited with causative variant single-SNP marker vagy multi-SNP haplotípus marker single-stage vagy multi-stage

17 Asszociációs vizsgálati stratégiák 2. LD-által vezérelt – elsődlegesen a redundancia csökkentésén alapul, melyet a SNP-ek közötti linkage disequilibrium (LD) fejez ki; körök egyéb SNP-ket jelölnek, melyek kapcsolatban vannak 1. Hipotézis által vezérelt (pl. gén funkcióján/működésén alapulva) causative variant A gazdaság számára, nem lehet genotipizálni minden SNP-t a klinikai minták ezreiben: a marker szelekció az a folyamat, ahol az összes elérhető SNP subset-je ki van választva

18 Eset-kontroll asszociációs tesztelés a „szignifikáns” allélgyakoriság különbséggel bíró markerek keresése az esetek és kontrollok között; ezek a markerek jelölik a lehetséges causative allélok régióit AF(cases) AF(controls) klinikai esetek klinikai kontroll különböző polimorfizmusokra genotipizálni eseteket és kontrollokat

19 A genom LD-n alapuló marker szelekció Daly et al. NG 2001

20 3. Genomszintű asszociációs térképezési források–HapMap

21 A HapMap cél: feltérképezni a humán allél és asszociációs struktúrát kilobázis szinten eredmény: fizikai és információs összetevők halmaza

22 LD struktúra négy humán populációban International HapMap Consortium, Nature 2005

23 Genomszintű szűrés humán betegségek esetén Klein et al, Science 2005 a Komplement Faktor H (CFH) génben levő SNP-ek összefüggésben vannak a Kor-függő Makuláris Degenerációval (AMD)

24 4. Struktúrális és epigenetikus variánsok betegségekben

25 Struktúrális variánsok betegségekben Feuk et al. Nature Reviews Genetics 7, 85–97 (February 2006) | doi:10.1038/nrg1767

26 Struktúrális variánsok és fenotípus Feuk et al. Nature Reviews Genetics 7, 85–97 (February 2006) | doi:10.1038/nrg1767

27 Epigenetika és a rák Baylin at al. NRC 2006.