Cushing kór és Cushing syndorma Dr. Sármán Beatrix SE. II.sz. Belgyógyászati Klinika 2010

ectopiás (nem hypophysis v. mellékvese) iatrogén A Cushing –szindróma glucocorticoidok tartós túltermelése miatt kialakuló jellegzetes klinikai tünetegyüttes. Cushing kór (centrális Cushing): a hypophysisben kialakult corticotrop adenoma (extrém ritka esetekben hypothalamikus CRH túltermelés) Cushing szindróma, gyűjtő fogalom, amely magában foglalja a Cushingoid tüneteket okozó kórképeket: mellékvese eredetű ectopiás (nem hypophysis v. mellékvese) iatrogén Más felosztás szerint lehet ACTH dependens: Cushing kór ectópiás Cushing ACTH independens: mellékvese eredetű Cushing szindróma iatrogén Cushing bilaterális mellékvese hyperplasia

Harvey W. Cushing ismerte fel a hypophysis basophil adenomájával összefüggő tünetcsoportot, amelyet 1932-ben publikált: "The Basophil Adenomas of the Pituitary Body and Their Clinical Manifestations pituitary Basophilism". Született 1869 április 8, Cleveland, Ohio, Egyesült Államok Elhunyt 1939 október 7, New Haven, Connecticut, United States Szakterület: Sebészet, Idegsebészet Munkássága Yale University A 20. század elejének vezető idegsebésze volt. Számos új műtéti technikát fejlesztett ki. Neki köszönhető, hogy az idegsebészet önálló diszciplína lett. Szerepe volt abban, hogy bonyolult idegsebészeti beavatkozások után is javult a betegek túlélése, életminősége. Röntgen diagnosztikát használt a központi idegrendszeri tumorok felismeréséhez Electrostimulációs módszert vezetett be a szenzoros idegrendszer tanulmányozására

A betegség előfordulása A steroid kezelések miatt leggyakoribb a iatrogen Cushing szindróma A nem iatrogen Cushing ritka, ezek eloszlása: kb. 70% Cushing-kór kb. 15% ectópiás Cushing kb. 15% mellékvese eredetű Cushing Cushing kór és a mellékvese eredetű Cushing szindróma nőkben gyakoribb 5:1 A betegség általában 25-40 éves kor között alakul ki, de minden életkorban előfordulhat Ectópiás Cushing (tüdő cc) férfiakban gyakoribb kialakulása idősebb korban jellemző

Morbiditás/Mortalitás A Cushing szindrómában a megbetegedést/halálozást részben a glukocortikoid túltermelés következtében kialakult betegségek, részben pedig a glucocortikoid túltermelést kiváltó elváltozások okozzák. hypophysis eredet: látásromlás, fejfájás, környező területek roncsolása következtében kialakult tünetek, hypopituitarismus mellékvese eredet: lehet malignoma, amelynek 5 éves túlélése kisebb mint 30% ectópiás: malignus tumor, carcinoid okozta szövődmények iatrogen : mellékvese kéreg athrophia → hypadreniás krízis

Hypophysis eredetű, ACTH dependens Cushing kór A corticotrop (ACTH) sejtek az adenohypohysis sejtjeinek kb. 10%-át adják Az ACTH a pro-opiomealanocortin fehérjéből képződik endogén opiátok melanocyta stimuláló hormon mellékvese kéreg működést serkenti ACTH: adenocortikotróp hormon MSH: melanocyta stimuláló hormon CLIP: corticotropin-like intermediate lobe peptid

A hypophysis corticotrop sejtjeinek adenomája okozza a betegséget. Az adenoma: microadenoma < 1cm macroadenoma > 1cm A hypophysis egy csontos „tokban” van. Az adenomák növekedésük során részben roncsolják a hypophysis szövetét, ezzel a többi hormon termelődése károsodik/megszűnik, másrészt környezetére terjedve az agy más részeit is roncsolhatja.

A hypophysis tumor növekedéséből adódó klinikai tünetek: fejfájás látás romlás, látótér kiesés hormontermelés zavarai: TSH→ secunder hypothyreosis: fáradékonyság, hízás, lassú anyagcsere LH/FSH→ nő: raro/amenorrhea, infertilitás, csökkent libidó férfi: csökkent libidó, infertilitás PRL lehet normális/ magas →hypophysis nyél nyomása miatt tónusos gátlás megszűnik →hyperprolactinaemia GH hiány tünetei Neurohypophysis működése sokáig megtartott, pusztulásával a vasopressin hiánya miatt diabetes insipidus alakul ki. liquor csorgás agynyomás fokozódás jelei →szemfenék vizsgálat, papilla oedema?

Fekete nyíl hypophysis macroadenoma cc T1- súlyozású sagitális MR felvétel. Fekete nyíl hypophysis macroadenoma Fehér nyíl sinus sphenoidalis légtaró üregébe tört a tumor T1- súlyozású coronális MR felvétel. Fekete nyíl hypophysis macroadenoma Fehér nyíl suprasellaris terjedés és nyomja a chiasma opticumot

Ectópiás ACTH (CRH) termelés összes Cushing 14% -a malignus daganatok: pl.: kissejtes tüdőcarcinoma, pajzsmirigy medulláris rák carcinoid (intrathoracalis) Ectopiás CRH termelés összes Cushing <1% Jellemző, hogy a Cushingos tünetek mellett az alapbetegség tünetei is megjelennek

ACTH dependens Cushing szindróma a glucocortikoidok termelődése mellett nő az androgének és a mineralocorticoidok elválasztása is: hirsutismus mindkét mellékvese hyperplasiás (nodulusok) a POMC derivátum MSH miatt bőr sötéten pigmentált Az ACTH zsírszövetben lipolyticus hatású fokozza az inzulin elválasztást, növeli az izomszövetben a cukor és aminosav felvételt nagy mennyiségben serkenti a GH elválasztást

ACTH independens Cushing szindróma összes nem iatrogen eset 15%-a mellékvese adenoma 7% mellékvese carcinoma 7% mellékvese hyperplasiak <2% primer pigmentált noduláris mellékvesekéreg betegség <1% A glucocorticoid termelő adenomák általában nem termelnek androgéneket. Excessív androgén elválasztás inkább carcinomára utal. Carney complex: Autoszomalis dominánsan öröklődik. Mellékvese mellett here és adenohypophysis daganatok, myxoma (szív, bőr, emlő), perifériás ideg schwannoma, hyperpigmentatio, hormonális savar: ált. Cushing McCune-Albright: nem öröklődik, endokrin dysfunkció: pubertas praecox, Cushing, fibrosus dysplasia (főleg koponya, csípő), café-au-lait foltok

mellékvesekéreg adenoma: az adenomák általában egy oldaliak, 2-3cm átmérőjűek (nagyobb is lehet) ritkán multiplex, vagy bilaterális. képalkotókkal hormontermelés nem ítélhető meg hormonálisan inaktív mellékvese adenoma: incidentaloma mellékvesekéreg carcinoma: ritka, nőkben valamivel gyakoribb 40-50 éves életkorban fordul elő gyakran nem hormontermelő prognózisuk rossz bal oldali mellékvese adenoma

mellékvesekéreg hyperplasiák: csecsemőkori nodulris bilateralis mellékvesekéreg hyperplasia felnőttkori primer noduláris bilateralis mellékvesekéreg hyperplasia: serdülő, fiatal kor betegsége, mellékvesekéregben számos 1-3mm-es sötétbarna göb, nincs tok körülöttük bilateralis micronodularis mellékvesekéreg hyperplasia: újszülött kórtól bármikor kialakulhat, családi halmozódás is ismert bilateralis macronodularis mellékvesekreg hyperplasia: a mellékvese tömege jelentősen nő, több cm átmérőjű, élénksárga göbök jellemzőek primer pigmentált noduláris mellékvesekéreg betegség: gyermek, v. fiatal felnőttkorban alakul ki, de lehet az un. Carney szindróma részjelensége is

17 α hypdroxiprogesteron cholesterin pregnenolon progesteron 17 α hydroxipregnenolon cortisol corticosteron 17 α hypdroxiprogesteron aldoszteron 17 α hydroxilase 3 β hydroxi steroid dehidrogenáz 11 desoxycortisol 11 desoxycorticosteron 21 hydroxilase 11 hydroxilase hydroxilase 18 hidroxxsteroid dehidrogenase

Glucocortikoidok hatásai: növelik a vércukor szintet: máj gluconeogenesis nő, perifériás glukóz felvétel csökken, és permisszív hatás glucagon/adrenalin hormonokra (glicogen) insulin rezisztencia (izom, zsír csökkent glukóz felvétel miatt) KIR számos glucocortikoid receptor, amelyek a viselkedést befolyásolják Növelik a fehérje bontást (vázizom), csökkentik az aminosavak izomba való beépülését fokozott lipolízis a végtagokban és a bőr alatti zsírszövetben Gyulladásos ill. immunfolyamatok gyengülnek Csont építés lassul gyomorban fokozzák a sav és pepszin termelődést magzat érését és a surfactant termelést segíti

Az okok ami miatt a beteg orvoshoz fordul: hízás bőr szerkezete megváltozik, vékony, sérülékeny, véraláfutások petechiák, gombás fertőzések, striák acanthosis nigricans proximális izomgyengeség, nem tud székből felállni nő: menstruációs zavarok, infertilitás galactorrhea hirsutismus virilizáció férfi: impotencia, libidó csökkenés gynecomastia fenimizáció depresszió, hangulat ingadozások magasvérnyomás betegség új v. súlyosbodik cukorbetegség új v. súlyosbodik gyakori v. súlyos lefolyású fertőzések fejfájás látászavar / látásromlás

fokozott cortisol elválasztáshoz társuló klinikai tünetek: hyperglikémia, inzulinrezisztencia hypertonia pszichés elváltozások ( álmatlanság, ingerlékenység, depresszió, emocionális labilitás… pszichosis) izomzat sorvad, izomgyengeség lassul a sebgyógyulás, fertőzések kockázata nő centrális obesitas, arc, nyak, törzs zsírszövet növekszik (holdvilág arc, bölénypúp) bőr elvékonyodik, átütnek az erek, alhason livid striák osteoporozis kipirult orcák holdvilág arc bölénypúp vékony, sérülékeny bőr livid striák vékony végtagok lógó has elhúzódó sebgyógyulás

hypokalaemia, oedema képződés (mineralocort. hatás) növelik az ulcus előfordulásának gyakoriságát. gyermekekben alacsony növés gyakori vesekövesség gombás fertőzések, gyakori fertőzések

Pszeudo-Cushing A Cushing szindróma klinikai és hormonális eltéréseit utánzó kórállapot, amely nem hormontermelő tumorok hanem valamilyen más primer betegség miatt alakulnak ki. A kiváltó ok megszűnésével ezek az elváltozások is kezelés nélkül eltűnnek. Krónikus alkohol abusus Depresszió Obesitas Anorexia nervosa Bulimia Elkülönítésük sokszor nehéz, hormon eredmények is tévútra vihetnek

Diagnózis kettős feladat: a kórkép diagnózisa és az etiológia meghatározása Laboratóriumi eltérések nem specifikusak vérkép: erythrocytosis, leucocytosi hypokalemia, metabolikus alkalosis ± hyperglycemia, károsodott glukóz tolerancia Gyakran használt hormonvizsgálatok: Alap hormon szintek cortisol diurnális ritmusa 24 órás vizelet szabad cortisol (UFC) meghatározás Dexametason tesztek CRH teszt Sinus petrosus inferior katéterezés

Pszeudo-Cushoingban álpozitív eredmény lehet Alap hormon szintek: plazma cortisol, ACTH (etiológia), androgének, centrális gyanú esetén: TSH, LH/FSH, PRL Diurnális ritmus plazma cortisol: éjjel 23-24óra között cortisol < 5 ug/dl, reggel cortisol 8-25 ug/dl nyál cortisol: a nyálban lévő szabad, biológiailag aktív cortisol mennyiségét jelzi, éjjeli és reggeli minták (előnye, hogy nem kell hospitaizálni a beteget) 24 órás cortisol ürítés meghatározása 24 órán át gyűjtött vizeletben határozzuk meg a szabad cortisol mennyiségét UFC (urine free cortisol): vizelet aktív, fehérjéhez nem kötött cortisol mennyiségét határozzuk meg 24 órás vizeletben. Értéke napról napra változhat, ezért, több mérés kell (3x normális eredményt Cushingot nagy valószínűséggel kizár) Vizeletgyűjtés és mérés pontossága befolyásolja az eredményt! Pszeudo-Cushoingban álpozitív eredmény lehet

Dexametason tesztek A Dexamethason egy szintetikus, elhúzódó hatású, glucocortikoid típusú szteroid. A hydrocortisonnál 20-30x erősebb. Centrálisan gátolja a CRH-ACTH tengelyt, de nem zavarja a cortisol mérést. Normális esetben a Dexametason hatására cortisol termelés csökken. 1. kisdózisú dexamethason teszt „overnight”teszt, éjfélkor 1 mg Dexamethason után másnap reggel 8 órakor plazma cortisol meghatározás: normális esetben cortisol < 1,8 ug/dl (supprimált) 2 napos teszt: 6 óránként 0,5mg dexamethason vizelet UFC < 10ug/24ó plasma cortisol < 5 ug/dl 6 órával utolsó dexamethason után < 2 ug/dl 2 órával utolsó dexamethason után iv. teszt (ha per os nem kivitelezhető pl. felszívódási zavarban) álpozitív: krónikus alkoholizmus, obesitás, depresszió, súlyos akut betegség

b. nagydózisú dexametason teszt: Cushing kórban a corticotrop daganatsejtek még reagálnak feedbackre, de ectopiás ACTH termelő daganatok esetén cortisol nem változik „overnight” teszt, éjfélkor 8mg Dexamethason majd reggel plazma cortisol meghatározás. Normális esetben plazma cortisol csökkenés az alap szinthez képest > 50% - ez centrális eredetre utal 2 napos teszt: 6 óránként 2mg dexamethason plasma cortisol csökkenés < 50% mellékvese, > 50% centrális iv. teszt (ha per os nem kivitelezhető pl. felszívódási zavarban

Cushing kór és ectópiás Cushing elkülönítésére alkalmas további tesztek: CRH teszt: lényege előzőhöz hasonló, centrális Cushingban adenoma sejtek reagálnak, hyperreaktív válasz jellemző, míg ectópiás esetekben reakció nincs Exogén CRH iv. adása (1 ug/ttkg v. 100ug összdózis) után meghatározzuk a plazma cortisol és ACTH szinteket a beadáshoz képest -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, és 120 perckor Plasma cortisol 20% nagyobb emelkedése ill az ACTH 40% feletti növekedése kórjelző.

Metopyron teszt: Cushing kór hyperreaktív válasz, ectópiás Cushingban csökkent válasz hosszú: 24órán át 4 óránként 750mg: 24ó vizelet teszt előtt, alatt után: plasma 11 desoxycortisol >400x növekedés Cushing kórban rövid: éjfélkor 25-30mg/ttkg metopyron reggel 9ó vérvétel: plasma 11 desoxycortisol > 7 ug/dl plasma ACTH> 150 pg/ml plasma cortisol < 5ug/dl

A hypophysis adrenokortikotropin-termelő adenomája okozta Cushing-kór és az ectopiás Cushing-szindróma elkülönítése a hagyományos hormonvizsgálatok és a képalkotó vizsgálatok segítségével nem mindig lehetséges. Sinus petrosus inferior szelektív katéterezése (IPSS) A szimultán a perifériás vénából ill. mko Sinus petrosus inferiorból vénás vért veszünk amiből meghatározzuk az ACTH koncentrációt. Ez után CRH stimuláció (100ug) mellett ismételt vérvételek: -5, -2, 0, 3, 5, 10 perckor és a a kiindulási centrális/perifériás plazma-ACTH-hányadost számoljuk. Azt az értéket vesszük figyelembe, amely magasabb. Cushing kórra utal, ha a kiindulási centrális/perifériás plazma-ACTH-hányados >2,0, vagy CRH adása után >3,0

Képalkotó vizsgálatok A hormon vizsgálatok után célszerű elvégezni, nehogy pl. incidentalomára fogjunk egy centrális Cushing kórt Cushing kór gyanú: sella MR vizsgálat daganat megléte, invazivitása a hypophysis adenoma lehet annyira kicsi, hogy az MR nem mutatja ki, ebben az esetben is szükség lehet sinus pertrosus katéterezésre hasi UH/CT: kétoldali mellékvesékvese hyperplasia? Ectópiás Cushing gyanú tumor kutatás: mellkas rtg/CT, has UH/ CT, v. MRI vizsgálatok neuroendokrin tumor vs. carcinoid gyanú: octreotid szcintigráfia→ somatostatin analóggal végzett vizsg. képalkotó vizsgálatok mellett chromogranin A

mellékvese eredetű Cushing szindróma gyanú mellékvese CT: egyoldali elváltozás adenoma ált. egy oldali, <4cm, homogén, jeladása csökkent és ez kontrasztanyag adása után sem változik (másik mellékvese atrofiás lehet!!) malignitás gyanú: > 6cm, szabálytalan kontúr, környezetre terjed, inhomogén szerkezet, ami kontrasztanyag adása után felvétel fokozódhat (Cushingos tünetek ill. hormoneredmények mellett feltehetően primer daganat, de mindig gondolni kell metasztázis lehetőségére is ) bilaterális elváltozás centrális eredet?? hyperplasia, micro v. macronoduláris hyperplasia tumormetasztázis

Gyanú/ klinikai tünetek, képalkotó v. szemészeti „melléklelet” plazma cortisol / ritmus és/vagy nyál cortisol, ACTH, bőrszín, fejfájás? ACTH ↓ < 5 pg/ml cortisol ↑ normál pigmentáció ACTH ↑ >10-20 pg/mL cortisol ↑ hyperpigmentáció cortisol ritmus, nyál kisdózisú dexametason sella MR vizsgálat, CRH teszt kis/nagy dózisú dexamethason ritmus nincs cortisol magas cortisol nem supprimálható nagy dózis: cortisol ↓ sella MR + kis/nagy dózis: cortisol nem változik KIR tünet nincs tumorra utaló tünetek gyors progresszó mellékvese CT hypopysis ACTH termelő adenoma ((CRH termelő hypothalamus tumor)) egyoldali kétoldali ectopiás carcinoid CgA malignóma adenoma vs. carcinoma konzervatív th ACTH??? műtét tumor kutatás műtét

Kezelés I: műtéti megoldások Amennyiben lehetséges minden esetben a hormontermelő tumor eltávolítására kell törekedni. A műtéteket mindig szteroid védelemben kell elvégezni, hogy a hypadreniás krízist elkerüljük. 1. hypohysis adenoma Transsphenoidalis vagy supraciliaris metszésből történik eltávolítása után hormonális státusz felmérése 1. centrális kiesési tünetek ?: alaphormonszintek: műtét után közvetlenül ACTH, TSH, cortisol, majd 2-3 hónappal műtét után fentiek mellett LH, FSH, GH teszt , prolactin diabetes insipidus kiszűrése (vizelet mennyiség, fajsúly..) 2. mellékvese állapota Synacten teszt / ACTH stimuláció. Normálisan injekció után plasma cortisol > 18ug/dl

2. Unilaterális adrenalectomia: mellékvese adenoma: laparoscopos adrenalectomia mellékvese carcinoma: tumorsejt szóródás megakadályozására hasi feltárás szükséges Egyoldali adrenalectomia után másik oldal gyakran athrophiás, ezért átmenetileg/ néha tartósan szteroid pótlásra van szükség Műtét után közvetlenül: cortisol, ACTH majd 2-3 hónap múlva: cortisol, ACTH, androgének, Synacten teszt 3. Bilaterális adrenalectomia: Bilaterális mellékvese hyperplasia más (semmilyen) kezelésre nem reagáló ACTH termelő hypophyis adenoma Ritkán kétoldali, multiplex mellékvese adenoma Kétoldali adrenalectomia után a betegek életük végéig hormonpótlásra szorulnak.

Kétoldali adrenalectomia után nincs cortisol feedback a hypothalamusban, ezért CRH termelődés nő, ami fokozott hypophysis stimulációt okoz. Ez a folyamat a betegek egy részében ACTH termelő adenoma alakulásához vezethet. A kórképet Nelson-szindrómának nevezzük. Jellemző, hogy a POMC-ACTH tengely nem mellékvesére kifejtett hatásai kialakulnak, így a betegek bőre sötéten pigmentált lesz. 4. Ectópiás ACTH (CRH) termelő tumor Amennyiben lehetséges a tumort el kell távolítani, ha műtét nem kivitelezhető gyógyszeres kezelés jön szóba.

Kezelés II Hypophysis adenoma sugár kezelése akkor ha: gyermekkorban residuális tumor műtét nem jön szóba recidiva célzott: gamma-kés hatása hónapok alatt alakul ki, addig szteroid bioszintézis gátlás kell hypopituitarismus

Kezelés III gyógyszeres kezelés = kémiai adrenalectomia A hypercortisolismus kezelésére használt gyógyszerek a szteroid bioszintézis különböző lépéseit gátolják. Általában jellemző, hogy ezek a kezelési formák sok mellékhatással rendelkeznek, és toxikusak is lehetnek. Ezek alkalmazása csak végső esetben jön szóba. A szteroid bioszintézis teljes gátlása esetén paradox módon ezekben a kezelési formákban gyakran per os hydrocortison szubsztitucióra szorulnak a betegek. Általában metastatikus, hormontermelő mellévese carcinoma ill. ectópiás ACTH termelő tumorokban van szükség gyógyszeres kezelésre. Mitotan, több enzimet gátol és cytotoxikus Metopyron 11 béta hydroxilase gátlás Ketoconazol steroid szintézis korai és cortisol képzés utolsó lépésének gátlása

Köszönöm a figyelmet!