A Normaflore klinikai alkalmazása a gyermekgyógyászati és a gasztroenterológiai gyakorlatban Prof. Dr. Alessandro Armuzzi Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Gemelli Hospital, Catholic University, Rome, Italy Dr. Kovács Gusztáv Sanofi-Aventis, Budapest

Hogyan befolyásolhatjuk a bél mikroflóráját? Prebiotikumokkal “Olyan nem emészthető tápanyag összetevők, amelyek szelektíven segítik egy, vagy több baktériumfaj növekedését és működését” Probiotikumokkal “Olyan élő, nem patogén microorganizmusok, amelyek elfogyasztva a bél mikroflórájának befolyásolása révén pozitív hatást fejtenek ki a gazdaszervezetre” Symbiotikumokkal “A probiotikumok és a prebiotikumok olyan keveréke, amely segíti a probiotikumok túlélését azáltal, hogy azok fermentációhoz szükséges szubsztátjait azonnal elérhetővé teszi” ORÁLIS BAKTERIOTERÁPIA (OBT)

Probiotikus törzsek: hatásmechanizmus Epitheliális -Bacteriális ‘cross-talk’ Nutritív, metabolikus, immunologiai és protectív funkciók

“Az immunrendszer baktériumok által történő ‘tanítása’” A mikroflóra és a GALT A veleszületett immunitáshoz kapcsolódó gének baktériumok általi up-regulációja sIgA “Az immunrendszer baktériumok által történő ‘tanítása’” Isolauri, GUT 2003

A Bacillus clausii tulajdonságai Antibiotikum-rezisztens Képes arra, hogy saválló spórákat képezzen Kiválóan tapad a bélfalhoz Csökkenti a bélben a coliformok és a gombák számát, Emeli mind az aerob, mind az anaerob, a normál flórához tartozó törzsek csíraszámát

A Bacillus clausii hatása a vékonybél nyálkahártya gén-expresszió mintázatára - DNS Microarray Analízis Az epitheliális / bacteriális / immun-rendszeri ‘cross-talk’ molekuláris alapja Gasbarrini A et al. DLD 2005

A Bacillus clausii használata során detektált gén-expresszió profil A kezelés előtt és után a duodenumból származó minták gén-expresszió profiljainak összhasonlítása: 158 up-regulált gén 265 down-regulált gén Group I (B.clausii + PPI) vs. Group II (PPI): A PPI alkalmazása szignifikánsan nem befolyásolta az eredményt

B.clausii: érintett molekuláris utak Immunválasz és gyulladás up: NFkB binding protein, MAP3K3, IL1beta, IL1 receptor-like 1 ligand, Nitrát-oxide synthase 1; down: IL6R, JAG2, IL15RA, IL13 Apoptosis és sejtnövekedés up: Caspase 5, Programmmed cell death 6 interacting protein, Growth differentiation factor 3, JUN, MMP 8, Fibroblast growth factor 16; down: Colon cancer antigen 16, IGF1, IGF2, HGF Sejtadhézió up: Villin 2, Cadherin 6, Vitronectin, Protocadherin 12 Sejtvédekezés up: Defensin beta 126, Sialophorin, DnaJ (Hsp40) homolog DNS repair up: HUS1 checkpoint

A B.clausii alkalmazása egy egyedülálló gén-expresszió profil megjelenéséhez vezet a vékonybélben A B.clausii kezelés által befolyásolt gének nagyon különféle funkciókat képviselnek

Az orális bakterioterápia lehetséges klinikai alkalmazásai Gasztrointesztinális kórképek Extra-intesztinális kórképek

Gasztrointesztinális kórképek Akut diarrhea kezelése és megelőzése Az antibiotikumok okozta mellékhatások megelőzése Étel intolerancia IBS kezelése Remisszióban tartás IBD során Vastagbél daganatok megelőzésében játszott szerep Saavedra, Am J Clin Nutr 2001

Extra-intesztinális kórképek atópiás kórképek megelőzése és kezelése (immunreguláció, fokozott IFNγ-termelés) extra-intesztinális fertőzéses betegségek (légúti és húgyúti rekurrens fertőzések) kezelése és megelőzése Saavedra, Am J Clin Nutr 2001

Orális bakterioterápia a fertőzéses hasmenések kezelésében versenyeznek a pathogénekkel a bélnyálkahártyához való kötőhelyekért és az elérhető szubsztrátokért javítják a bélmotilitást csökkentik a béllumenben a pH-t és bakteriocineket termelnek fokozzák a nyáktermelést rövid szénláncú zsírsavakat termelnek, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését és differenciálódását trofikus hatást fejtenek ki a bélnyálkahártyára up-regulálják a veleszületett immunitást befolyásoló géneket Isolauri, GUT 2003

OBT a gyermekkori akut fertőzéses hasmenések kezelésében és megelőzésében A placebo-controlált, randomizált, kettősvak vizsgálatok eredményeinek áttekintése az akut diarrhea úgy definiált, mint több laza, vagy vizes széklet 24 óra alatt 773 gyermek (kor: 1-48 hónap) A probiotikumok a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentették a hasmenés időtartamát Különösen a rotavírus okozta gasztro-enteritiszekben volt hatásos (súlyozott átlagos eltérés = -24.8 óra) Szajewska, JPGN 2001

A Bacillus clausii a gyermekkori akut hasmenés kezelésében B.clausii (Enterogermina, Sanofi-Synthelabo OTC, Milan, Italy) 3x109/nap vagy placebo, 7 napon át 16 akut hasmenésben szenvedő gyermek, átlag életkor 3 év az Adenovirusok és a Rotavirusok eradikációja kiegyensúlyozottabb testsúlygyarapodás a bélflóra egyensúlyának gyors helyreállítása tartós B. clausii kolonizáció Arzese et al. 2002

A Bacillus clausii az antibiotikumok okozta mellékhatások megelőzésében A H. pylori eradikációs terápia Bacillus clausiivel történő kiegészítése során a B. clausii kezelés (6x109/nap, 120 beteg) a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a  diarrhea  hányinger  epigasztriális fájdalom intenzitását H. pylori eradikáció során antibiotikum kezelésben reszesülő betegekben (OAC) Nista et al, APT 2004

A Bacillus clausii az antibiotikumok okozta mellékhatások megelőzésében Nista et al, APT 2004

Orális bakterioterápia atópiás kórképekben A probiotikus törzsek képesek arra, hogy: csökkentsék az atópiás ekcémában és ételallergiá- ban szenvedő gyermekekre jellemző fokozott intesztinális permeabilitást fokozzák a bél-specifikus IgA-választ erősítsék a bél barrier funkcióit (orális tolerancia) helyreállítsák a normális bélflórát fokozzák a gyulladáscsökkentő citokinek termelését OBT új terápiás lehetőség a hiperszenzitív kórképek kezelésében

A Bacillus clausii immunmoduláló hatása Állatokban: A B. clausii stimulálja az INF termelését Pugliese 1984, Muscettola 1991 Muscettola 1992, Grasso 1994 Emberekben: A B. clausii stimulálja az IgA termelését IgA hiányos betegben, idős betegekben, és húgyúti fertőzésben szenvedő betegekben. Egészséges önkéntesekben elősegíteti a lymphocytákban a HLA-DR expressziót Bonomo 1980, Fiorini 1985, Meroni 1983, Caruso 1993

A Bacillus clausii immunmoduláló hatása stimulálja az sIgA szintézist fokozza az IFNg termelést befolyásolja a T-sejtek aktivitását HELYREÁLLÍTJA A MUKOZÁLIS IMMUN-BARRIERT Klinikai hatások

Az orális bakterioterápia immunválaszt indukál A Bacillus clausii immunmoduláló hatása Az orális bakterioterápia immunválaszt indukál LYMPHOCYTA RECIRKULÁCIÓ SZISZTÉMÁS HATÁS!

A Bacillus clausii immunmoduláló hatása ÚJ BIZONYÍTÉK: pilot vizsgálat felső légúti rekurrens panaszokban szenvedő allergiás gyermekekben Bacillus clausii A citokin-mintázat változása: Th1 (IFNg, IL12), Th2 (IL4) és Th3 (IL10, TGFb) működésének módosulása IMMUNOMODULÁCIÓ G. Ciprandi et al. Ped Allergy Immunol 2004

ORÁLIS BAKTERIOTERÁPIA ÖSSZEFOGLALÁS ORÁLIS BAKTERIOTERÁPIA Különféle biológiai hatásai vannak, amelyek nagy része az immunrendszert moduláló hatásai révén alakulnak ki Különféle gyomor- és bélrendszeri valamint bélrendszeren kívüli kórállapotok hatásos biológiai kezelése