Immundeficiencia vagy sarcoidosis? Dr. Pucsok Klára klinikai orvos DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

Immundeficiencia vagy sarcoidosis? Pucsok K., Újhelyi L., Dankó K., Trinn Cs., Kovács J., Tornai I., Mátyus J. DNN 2012. május 30.

Anamnézis (szül.:1976., nőbeteg) Gyermekkori visszatérő bronchitisek – tonsillectomia után szűnnek 1997. ismétlődő bronchitisek; 2000. pneumonia 2002-2003. izületi panaszok, magas CRP, conjunctivitis, parotitis, kézfejen kialakult tömlő → tömlő leszívása, átmeneti steroid, NSAID kezelés 2004. iridocyclitis, fokozódó izületi panaszok, nyakon, törzsön seropapulak, majd antibiotikumra nem javuló felső légúti infekció Részletes kivizsgálás

Képalkotó vizsgálatok Mellkas rtg: negatív OMÜ: negatív Kéz rtg: negatív Epeúti szcintigr.: negatív Hasi UH: Hepatomegalia jobb lebeny kb. 20 cm Splenomegalia: 13.5 cm Duzzadtabb vesék: 13-13.5 cm parenchyma 20 mm

Laboratóriumi eredmények Na: 142 mmo/l K: 3.7 mmol/l Urea: 7.8 mmol/l Krea: 110-127 μmol/l GOT: 44-54 U/l GPT: 50-85 U/l AP: 1674 U/l GGT: 324 U/l CRP: 7.5 mg/l Hgb: 87-100 g/l MCV: 79.4 fl Fvs: 3.2 G/l Neut: 77% Thr: 279 G/l TP: 49 g/l alb: 40 g/l IgG <0,06 g/l IgA <0,05 g/l IgM: 0,07 g/l RF<7 IU/l IC: 59 ext. C3: 1.56 g/l C4: 0.42 g/l CH50:98.4 CH50/ml CD3: 81% CD8:33% ANF, aDNA, ANCA, aSSA, aSSB, aENA, Sm/RNP: negatív KÖZÖNSÉGES VARIABILIS IMMUNDEFICIENCIA (CVID) Havonta immunglobulinpótlás

Nephrologiai vizsgálat (2005 február) Kreat: 169 μmol/l Ccr: 36 ml/p pH: 7.53 Vizeletvizsgálat: Fs: 1010 Alb: 18 mg/n Elfo: tubularis proteinuria Üledék: negatív uCaü: 4.7 mmol/n tCa: 2.63 mmol/l iCa: 1.39 mmol/l CRP: 21 mg/l AP: 606 U/l GGT: 85 U/l Hgb: 113 g/l Vas: 4.7 μmol/l Trf szat.: 5% sTSH: 4.7 mU/l fT3: 2.6 pmol/l fT4: 9.5 pmol/l Acut tubulointerstitialis nephritis (granuloma?) Javasolt: vesebiopsia és kiegészítő vizsgálatok

Vesebiopsia FM: glomerulusok: 2 hyalinosan obliterált, 9-ben periglom. fibrosis, a basalis membran enyhén vaskosabb, capillaris lumenek szabadok, a mesangium lényegileg ép tubulusok: változó méretűek, hypertrophias epithelium, pleiomorph magok interstitium: diffus mononuclearis sejtinfiltráció, változatos magkép, a sejtes reakciónak granulomatosus jellege nincs Immunhist.: csupán elszórtan CD20+ B ly-t, többség CD3+ T-ly, CD4/CD8=1:4 „interstitiális nephritis feltételezhető, sarcoidosis nem, immunhist. is ellene szól”

Alapbetegség irányában (is) további vizsgálatok Sarcoidosis? Fizikális vizsgálat: nyirokcsomó nincs, a jobb térdén livid csomó, „furunculus” – granuloma? Mellkas CT: nincs BHL vagy fibrosis Sjögren syndroma? TINU? Szemészet: keratoconjunctivitis sicca, Schirmer teszt 10 mm/4 perc Chr. thyreoiditis? Pajzsmirigy biopsia: lymphocyták, epitheloid sejtek

CVID – Epidemiológia Definíció: jelentősen csökkent vagy hiányzó IgG termelés csökkent IgA és/vagy IgM szint gyenge vagy hiányzó válasz immunizációra egyéb immundeficiencia kizárása Heterogen, primer immundeficiencia Prevalencia - 1:25000 Kor - általában pubertas után és a 30. életév előtt, de két csúcs: 1-5 és 18-25 év között

CVID - Patogenezis Hibás B sejt érés csökkent Ig termeléssel Norm. B sejt szám, de kevés memória B sejt és plazmasejt Gyakran T sejt rendellenesség (alacsony CD4/CD8, gyenge válasz mitogenekre és antigenekre, IL2 csökkent) Genetika: ICOS, TACI, BAFF-R, CD19, CD81, CD20 sporadikus 10-15%-ban

CVID – Klinikai megjelenés 1. Recidiváló infekciók: tokos baktériumok enterovírusok opportunista gombák giardiasis Légúti betegségek: rhinosinusitis allergiás rhinitis / asthma bronchitis pneumonia bronchiectasia interstitialis tüdőbetegség chr. restriktív vagy obstruktív tüdőbetegség

CVID – Klinikai megjelenés 2. GIT (20%): IBS chr. giardiasis malabsorptio sprue-like betegség fehérjevesztő enteropathia gastrointestinal lymphoma anaemia perniciosa bakterialis túlnövekedés Malignitasok (16%): lymphyomák (NHL) gyomor carcinoma Splenomegalia Májbetegségek: hepatitis B és C PBC nodularis regeneratív hyperplasia Neurodegenratio

CVID – Autoimmun rendellenességek Autoimmun hemolyticus anaemia Immun thrombocytopenias purpura Evans’ syndroma Autoimmun neutropenia Reumatoid arthritis Systemas lupus erythematosus Sjögren syndroma Gyulladásos bélbetegségek Autoimmun hepatitis Vitiligo

CVID - Veseérintettség Membranoproliferatív GN CVID-ban Ohkubo, J Rheumatol 1993 Interstitialis nephritis nem-spec. gyulladásos bélbetegséggel Kano, Nihon Tinsho Meneki 2000 4 éve thyreoiditises beteg, subacut veseelégtelenség, granulomás interstitialis nephritisszel egyidőben diagnosztizált CVID Fakhouri, Am J Kidney Dis, 2001;38:E7 17 éve kezelt CVID-ban mesangialis IC-nephritis és granulomas interstitialis nephritis Stigant, Clin Nephrol 2002 Hypercalcaemia, veseelégtelenség, interstitialis granulomák Meyer, Am J Kidney Dis 2005

CVID – sarcoid-like granulomák Prevalencia: 8-20 % CVID-ban Fasano, Medicine 1996 Patogenesis: ismeretlen, de szokatlan TNF polymorphismus abnormalis CD8+ T sejt válasz CMV infekcióra Érintett szerv: tüdő, nyirokcsomó, máj, bél, lép, agy, bőr Megjelenés: lymphadenopathia, splenomegalia, pulmonaris tünetek Autoimmun eltérések gyakoribbak Emelkedett ACE szint Sarcoidosisnak megfelelő klinikum, DE hypogammaglobulinaemia!

Kezelés Immunglobulin pótlás folytatása Steroid: Medrol 3x250 mg iv., majd 32 mg per os 2005.febr. 2005.márc. 2005.máj. 2005.aug. Horváto. és varicella után 2005.szept. Kreat μmol/l 169 152 118 112 100 GFR-MDRD ml/p 33 37 50 53 61 Cystatin C 3,67 2,9 2,08 2,23 2,17 tCa mmol/l 2,63 2,43 2,36 2,5 2,54 CRP mg/l 21 4,7 1,4 14 5,6 Hgb g/l 113 120 124 121 126 AP U/l 606 238 145 189

Granulomák 1. 2005 március 2005 szeptember “Nem necrotisaló epitheloid sejtes, feltehetően immunmedialt, sarcoid-like granulomatosus panniculo-dermatitis” (2009 június)

Granulomák 2. Vesebiopsias minta újrametszése: granuloma kezdemény

Cyclophosphamid kezelés További kórlefolyás Neurologiai tünetek: 2005 jo-i fvt-i paresis bal thalamusban vascularis laesio 2006 bal avt hypotonias paresise LV kétoldali gyöki laesio → granuloma? 2007 n. suralis biopsia → vasculitis Cyclophosphamid kezelés Májérintettség: 2011 cholestasis, portalis hypertonia májbiopsia: cirrhosisba hajló gócos fibrotisaló chr. aktív hepatitis, hátterében autoimmun hepatitis

Megfontolni érdemes AIN hátterében változatos rendszerbetegségek állhatnak → keressük! CVID-ban gondoljunk granulomákra! Sarcoidosisban gondoljunk hypogammaglobulinaemiara!

Köszönöm szépen a figyelmet!